《抗A硬化药》PPT课件.ppt

第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,（Lipidemic-modulating Drugs and Antiatherosclerotic Drugs）,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,主要表现: 受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。,第一节 调血脂药 血脂：胆固醇 (cholesterol,Ch) 三酰甘油 (triglyceride,TG) 磷脂 (phospholipid, PL) 游离脂肪酸 (free fatty acid,FFC) 游离胆固醇（FC） 总胆固醇（TC） 胆固醇酯（CE） 血脂与载脂蛋白(apoprotein,apo)结合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。,脂蛋白分类 （根据超速离心及电泳分离而分）,乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL）,原发性高脂蛋白血症和治疗药物,Ch：Cholesterol；TG：triglyceride；+：浓度增加；：无变化,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA,一、主要降低TC和LDL的药物,（一）他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂) （二）胆汁酸结合树脂 （三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药,药物：洛伐他汀（Lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin）,药理作用：,调血脂作用 降低LDL-C、TC、TG 轻度升高HDL,HMG-CoA还原酶,胆固醇,LDL受体表达,血中LDL，IDL,apoB-100,VLDL合成,MVA,HMG-CoA,作用机制：,洛伐他汀等,非调血脂作用：,改善血管内皮功能 抑制VSMCs增殖和迁移 减少动脉管壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成 降低血浆C反应蛋白 抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能 抑制血小板聚集，提高纤溶活性,洛伐他汀,效果：1080mg/日，4周 TC30.0%，LDL-C37.9% TG 20.1%，HDL-C3.0% 应用： 首选：原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、a、b、型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。,Adverse reactions,一般耐受良好,无严重不良反应。 胃肠反应，肌痛、头痛、无力，皮肤潮红 2%肝或肾功能异常，不严重。 老人适当减量。 孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。 与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用，易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症。,（二）胆汁酸结合树脂 药物：考来烯胺 (Cholestyramine，消胆胺 ) 考来替泊 (Colostipol，降胆宁) Pharmacological actions： 1降低血浆TC、LDL-C 2不影响血浆HDL Mechanism of action： 在肠道与胆汁酸结合 （1.6g考来烯胺结合100mg胆盐）,胆汁酸吸收减少 阻滞胆汁酸在肠道的重吸收 肝Ch转化为胆汁酸 肝细胞表面LDL受体活性增强 LDL-Ch进入细胞，降低血中TG，LDL-Ch 继发性激活HMG-CoA还原酶,机制,Clinical uses,用于a型高脂血症（LDL、CE） 3806名男性，追踪7.4年，24g/日 TC及LDL-C分别13.4%及20.3% 非致死性心肌梗塞19% 结论：TC1%，冠心病危险2%,不良反应,1恶心、腹胀、便秘（2周后大都消失）。 2脂溶性Vit缺乏（长期用）。 3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收（用药前1h或4h后服）。,(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药,甲亚油酰胺(melinamide) 抑制ACAT,降低血浆及组织的Ch。 阻滞细胞内Ch向CE转化， 减少外源性Ch吸收， 阻滞Ch在肝形成VLDL， 阻滞外周组织CE蓄积和泡沫细胞形成。 适用于型高脂蛋白血症。,二、主要降低TG及VLDL的药物,（一）贝特类 氯贝丁酯（Chlofibrate，安妥明） 吉非贝齐（Gemfibrozil） 非诺贝特（Fenofibrate） 苯扎贝特（Bezafibrate）,Pharmacological actions,1. 降低血浆VLDL与TG：TG5055%，VLDL相应（用药34周） 2. 轻度TC及LDL：LDC 10% 3. HDL：1520% 4. 抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘度、纤溶酶活性,Mechanism of action,1.肝合成与分泌TG、VLDL； 2.脂蛋白脂酶活性，促进CM、VLDL分解； 3.HDL合成，减慢HDL清除； 4. 清除LDL颗粒。,Clinical uses,治疗a、型（TG、VLDL、IDL为主）高脂血症。 有报导12周TG、TC及HDL-C分别为53%、19.4%、26.8%。 不良反应较轻。 胃肠反应，食欲不振，恶心、腹胀等； 其次为乏力、头痛、皮疹、阳痿、脱发、视物模糊、血象异常。 偶见肌痛，尿素氮、转氨酶升高。,（二）烟酸（Nicotinic Acid）,药理作用： 1主要血浆TG、VLDL：2050%（14天） 2长期用药胆固醇：57天 HDL-C 机制： 1脂肪酶活性脂肪组织分解血游离脂肪酸肝合成三酰甘油 2胆固醇从肠道排出 3细胞PGI2、TXA2抑血小板聚集、舒张血管,Uses,、 、 型高脂血症 长期应用能冠心病发作次数、死亡率 不良反应： 皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可胃肠症状 大剂量：血糖、尿酸、肝功能异常,三、降低LP(a)的药物,LP(a)的作用： LP(a)与纤溶酶原相似，抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成； LP(a)促进单核细胞向内皮黏附，参与泡沫细胞的形成。 可降低LP(a)的药物： 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素等。,第二节 抗氧化剂,血管内皮损伤 氧自由基 促A粥样硬化 对LDL进行氧化修饰 抗氧化剂：普罗布考、 VitC、VitE 普罗布考（Probucol，丙丁酚）,ox-LDL: 损伤血管内皮 阻滞内皮下单核细胞转化的巨噬细胞返回血流 巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞 促进VSMCs增值和迁移 泡沫细胞脂质积累形成斑块 导致血小板聚集，血栓形成,药理作用,1血脂、TC25%、LDL-C1015%、 HDL-C30% 2抗A粥样硬化作用： A.阻滞A粥样硬化： 先天性高脂血症兔实验： 从2月龄开始用药1.5年处死 主A粥样硬化复盖率：用药23.0，对照87.7 B促A粥样硬化消退： 从8月龄开始用药，经6个月后处死 用药38.1，对照82.7,普罗布考与脂蛋白结合， 阻滞细胞氧自由基对LDL进行的氧化修饰,应 用,家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。 有报告称：促A粥样硬化消退，使冠心病发病率。,不良反应,胃肠反应：10%； 偶见嗜酸球、感觉异常、血管神经性水肿； 偶见QT延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。不宜与能延长QT的洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等合用。,第三节 多烯脂肪酸类 (polyenoic fatty acids),也称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位置不同，可分 n-3、n-6二大类。 (一)n-3类 药物：二十碳五烯酸 （EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） （海藻、海鱼、贝壳类）,调血脂作用： 降低TG、VLDL-TG，升高HDL，apoA/apoA 非调血脂作用： 改善血液流变学 取代AA行程TXA3，减弱TXA2的作用，合成的PGI3仍有PGI2的作用，抑制血小板聚集，扩张血管。 抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄 本类药抑制血小板衍生生长因子和血小板活化因子的产生，因而抑制血管重构。 红细胞上EPA和DHA含量增多，增加红细胞的变形性，改善微循环。 增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反应，稳定斑块，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。,临床应用,n-3PUFAs（包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有TG、高血压与糖尿病更适宜。 不良反应：少 可致出血时间。,(二)n-6类 n-6类：亚油酸、-亚麻酸（含18个C原子） 存于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中。 成药：脉通、益寿宁、月见草油(亚油酸70%，亚麻酸6%9%)。 疗效：防治动脉硬化，但作用较弱。,第四节粘多糖和多糖类,保护动脉内皮细胞，对防止动脉粥样硬化有重要意义,硫酸多糖 （Polysaccharide Sulfate）,药物： 肝素（Heparin） 硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A） 硫本葡聚糖（右旋糖酐）等 作用： 籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。 降低TC、LDL、TG、