生物药物的质量管理与控制.ppt

2019年9月11日4时13分,1,取样（sampling）：科学性、真实性与代表性,一般药品的抽样方法： 每批药品在50件以下(含50件)抽样2件， 50件以上每增加50件多抽1件， 不足50件以50件计； 在每件包装中从上、中、下不同部位抽取3个以上小包装进行检查。 凡需进行药品外观性状检查时，检查样品的具体数量(支、瓶、片或粒等)应符合中华人民共和国药典关于检验抽样数量的要求。,2019年9月11日4时13分,2,性状（Description）,1. 外观：状态，颜色，形状等； 2、臭、味：气味，味道； 3、稳定性： 4、溶解度等物理常数。,2019年9月11日4时13分,3,例： 苯丙氨酸（Phe） 拼音名：Benbinaansuan 英文名：Phenylalanine 书页号：2000年版二部-364 C9H11NO2 165.19 本品为L-2-氨基-3-苯丙酸。按干燥品计算，含C9H1NO2不得少于98.5。 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶。 比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定(附录 E)，比旋度为33.0至35.0。,返回,2019年9月11日4时13分,4,鉴别（Identification）,药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。 专属性 再现性 灵敏度,2019年9月11日4时13分,5,例： 苯丙氨酸 【鉴别】 (1)取本品约2mg，加水2ml，加热使溶解，加茚三酮约2mg，加热，溶液显蓝紫色。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集230图)一致。,2019年9月11日4时13分,6,杂质检查 纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（Detection of Impurities） 一般杂质：水、酸碱物等； 特殊杂质：副产物,2019年9月11日4时13分,7,安全性检查,毒性 无菌 热原 降压物等,热原 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查(附录 D)，剂量按家兔体重 每1kg注射10ml，应符合规定(供注射用)。,2019年9月11日4时13分,8,【检查】酸度 取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法测定(附录 H)，pH值应为5.46.0。 溶液的透光度 取本品0.50g，加水25ml溶解后，照分光光度法(附录 A)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于98.0。 氯化物 取本品0.30g，依法检查(附录 A)，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 硫酸盐 取本品0.70g，依法检查(附录 B)，与标准硫酸钾溶液1.4ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 铵盐 取本品0.10g，依法检查(附录 K)，与标准氯化铵溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.02)。 其他氨基酸 取本品，精密称定，加水制成每1ml中含6mg的溶液，照薄层色谱法(附录 B)试验，吸取上述溶液5l，点于硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(5:2:1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(150)，在90干燥10分钟，立即检视，应只显一个紫色斑点。 干燥失重 取本品，在105干燥3小时，减失重量不得过0.2(附录 L)。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(附录 N)，遗留残渣不得过0.1。 铁盐 取本品1.0g，依法检查(附录 G)，与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更深 (0.001)。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录 H 第二法)，含重金属不得过百万分之十。 砷盐 取本品2.0g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查(附录 J 第一法)，应符合规定(0.0001)。,2019年9月11日4时13分,9,含量测定（Assay） 药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。,【含量测定】取本品约0.13g，精密称定，加无水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照电位滴定法(附录 A)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。,2019年9月11日4时13分,10,原始记录,供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、 操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。,2019年9月11日4时13分,11,涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。,张某某,0.1032,张某某,22.05ml,张某某,1.5273,2019年9月11日4时13分,12,检验记录(省略上半页：苯甲酸),检查溶液颜色 = 0.02,符合规定,炽灼残渣 6# 16.5572g + 样1.0124g 700放置4517.5693g,符合规定,鉴别 样0.2g + 1滴NaoH T.S.黑色,符合规定,性状 白色粉末,符合规定,2019年9月11日4时13分,13,检验报告书(省略上半页),例,溶液颜色 0.07 =0.02 符合规定,负责人 李力 复核人 罗红 检验人 张谦,结论 本品经检验符合（中国药典2000年版）规定,含量 99.0 99.8% 符合规定,炽灼残渣 0.1% 0.03% 符合规定,检查,鉴别 应生成黑色 生成黑色 符合规定,性状 应白色粉末 白色粉末 符合规定,检验项目 检验标准 检验结果 检验结论,2019年9月11日4时13分,14,二、药物的ADME,药物的体内过程，又称为药物代谢（drug metabolism），是药理学的重要组成部分。指机体对外源化学物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。 研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。,2019年9月11日4时13分,15,1、A：absorption,吸收:药物从给药部位进入血液的过程叫吸收。 2、D：distribution，分布:药物由血液运送到机体各组织的过程 3、M：metabolism，代谢:药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物 4、E：excretion，排除:药物由体内排出体外的过程,药品标准（drug standard）：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。,第二节 药物质量标准,药品标准,2001年以前：,药品标准,国家药品标准 地方标准,2001年以后：,药品标准,国家药品标准,中国药典 注册标准 部颁标准 局颁标准,中国药典 注册标准 部颁标准 局颁标准,中国药典,1995分设13 个专业组，即：中医专业组、中药材、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一、二、三组、抗生素专业组、生化药品、生物制品专业组、放射性药品专业组、药品名词专业组。一部收载中药材、植物油脂中药成方及单味制剂,二部收载化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。中国药典 1990 年版英文版 2000二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用。 2005增设了民族药、微生物、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品 、病毒制品 、细菌制品 、体细胞治疗与基因治疗 、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代.为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。 2010： Chinese Pharmacopiea，缩写为Ch.P（2010）,中国药典2010,内容： 凡例 正文 附录,2019年9月11日4时13分,21,阿司匹林的质量标准,阿司匹林 Asipilin Aspirin C9H8O4 180.16,2019年9月11日4时13分,22,2019年9月11日4时13分,23,（二）美国药典（USP-NF） The United States Pharmacopoeia， The National Formulary,（三）英国药典（BP） （四）日本药局方及解说书（JP） （五）国际药典 The International Pharmacopoeia,2019年9月11日4时13分,24,第三节 生物药物的科学管理,一、药品管理法： 二、规范：GMP GLP GCP GSP,2019年9月11日4时13分,25,药品生产管理规范 Good Manufacturing Practice,GMP,对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产，严格把关。,2019年9月11日4时13分,26,2019年9月11日4时13分,27,药品临床试验管理规范 (Good Clinical Practice, GCP),是临床试验全过程的标准规范。制定GCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国1986年起开始了解国际上的GCP信息，1999年9月1日正式颁布并实施药品临床试验管理规范。,2019年9月11日4时13分,28,药品非临床研究质量管理规范， （Good Laboratory Practice GLP）,是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即SOP，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。,2019年9月11日4时13分,29,药品经营质量管理规范， (Good Supply Practice,GSP),是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的GSP是2000年4月由国家药监局发布，2000年7月1日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的GSP。,2019年9月11日4时13分,30,2019年9月11日4时13分,31,中药材生产质量管理规范， (Good Agriculturing Practice,GAP),是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAP原则，GAP是1998年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，GAP只是一个大原则，具体每味药材需有各自的SOP（操作规程），满足符合GAP标准的药材的种植是中药生产的第一车间。,2019年9月11日4时13分,32,中药提取生产质量管理规范，(Good Extraction Practice,GEP),GEP过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的GEP规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在GEP规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，GEP是中药生产的第二车间的标准。,2019年9月11日4时13分,33,第六节 新药研究和开发的主要过程,一、主要过程： 确定研究计划 准备化合物 药理筛选 化学试验 临床前 临床 注册 售后,2019年9月11日4时13分,34,2019年9月11日4时13分,35,发现,I 期,I I 期,III 期,IV 期,政府审批,临床前 研究,临床实验,平均约 15年,2019年9月11日4时13分,36,临床试验 可分为三期， 一期是在健康志愿者上试用， 二期是在少数患者上试用， 三期在大量患者上试用。,2019年9月11日4时13分,37,申报资料项目,综述资料 ：1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。,2019年9月11日4时13分,38,药学研究资料,7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。,2019年9月11日4时13分,39,12、生产工艺的研究资料及文献资