滴眼制剂培训.ppt

眼 用 制 剂 翁工,眼用制剂（eye preparation）系指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂(滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等,滴眼剂生产应符合下列规定,滴眼剂中可加入调节渗透压、PH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定性的辅料，可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用的辅料不应降低药效或产生局部刺激。,滴眼剂应与泪液等渗，并应进行渗透压摩尔浓度测定 洗眼剂应基本与泪液等渗并具有相近的PH值。一般应加适当的抑菌剂。 眼内注射溶液、插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，均不应加抑菌剂、抗氧剂和或不适宜的缓冲剂。,滴眼剂用药的特点 滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失,药效维持短,生物利用度低(1 %10 %左右) 给药频繁；一般药典规定给药34 次/d ,但实际临床应用时可多达1020 次/d ,从而造成诸多的副作用。 由于夜间给药不便,使得药理峰谷现象突出。,一、眼粘膜给药的特点 （一）眼粘膜给药的目的 1局部治疗作用：杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断。 2全身治疗作用：通过眼粘膜吸收发挥全身治疗作用，如治疗糖尿病、降血压。,1角膜吸收途径 大多数药物眼部用药的吸收途径为角膜吸收，水溶性大的药物不易透过角膜，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角膜向眼的深层组织透过，所以在水和脂溶性介质中均有一定溶解度的药物，有利于药物的角膜吸收。 角膜吸收是眼局部用药的主要吸收途径。,2非角膜吸收 非角膜吸收的部位在角膜结膜处被局部毛细血管吸收进入体循环，非角膜吸收是眼用制剂发挥全身作用的主要吸收途径。,二、眼用制剂的质量要求 眼睛是一个比较娇嫩的组织，所以对眼用制剂要求较多，特别是眼用注射剂。其质量应符合小剂量静脉注射剂的质量要求。 （一）滴眼剂的质量要求 滴眼剂虽然是外用制剂，但质量类似注射剂。,具体有以下一些要求: 1、pH：5-9， 眼耐受性、溶解度、稳定性、药效 2、渗透压： 一般要求与泪液等渗 相当于0.8%_1.0% NaCl溶液 (药典一般是这样表述的:渗透压摩尔浓度比应为0.9-1.1),3、可见异物检查(灯检) 4、无菌： 外伤-绝对无菌， 单剂量包装， 不加抑菌剂 无外伤：无致病菌、可加抑菌剂 新版药典将滴眼剂的无菌要求等同了注射剂,5、粘度： 有些品种质量标准中有具体规定(大多数品种没作具体规定) 延长停留时间 增加药效 减少刺激,提高舒适性 6、颜色 7、主药含量限度,滴眼液的处方设计 (优质产品是设计出来的),处方设计的原则 1、保证药品疗效最佳化 2、保证药品安全、稳定 3、保证药品质量符合质量标准要求 4、满足工业化生产要求 5、所用辅料易得且不干扰质量检验,处方设计的基本程序 1、搞清楚主药的理化性质（化学结构、溶解度、稳定性等），通过查文献、做实验等手段获取数据。 2、根据主药的理化性质初步确定所用的溶剂、PH值范围、选择适宜的PH调节剂、稳定剂、抑菌剂。,处方设计的基本程序,3、计算主药和各辅料的渗透压摩尔浓度，初步确定加入渗透压调节剂的种类和用量。 4、是否加入增粘剂，选择合适的增粘剂。 5、在此基础上设计几个基本处方进行试验 6、在试验的基础上进行处方优化,滴眼液常用的辅料,渗透压调节剂（氯化钠） 黏度调节剂 （纤维素类、海藻酸钠、玻璃酸钠、卡波姆等） 抑菌剂 1、对羟基苯甲酸酯类 如：羟苯甲酯 乙酯； 2、阳离子表面活性剂 如：苯扎氯铵 溴铵； 3、醇类 如：三氯叔丁醇；,滴眼液常用的辅料,4、有机汞类 如：硫柳汞； 5、酸类 如：山梨酸等。 PH调节剂（低浓度无机酸或碱、有机酸或碱） 稳定剂（抗氧剂、金属离子络合剂）,渗透压的调整,渗透压的单位：渗量、毫渗摩尔浓度 溶质的质点数目 1mmol，NaCl = 2mosm 1mmol ,Ca2Cl = 3mosm 1mmol,葡萄糖 = 1mosm,一些药物与氯化钠的等渗当量 1克药物相当于多少克氯化钠的渗透压,苯甲酸 0.17 硼砂 0.35 硼酸 0.47 三氯叔丁醇 0.24 依地酸二钠 0.23 无水葡萄糖 0.18 氯化钾 0.78 磷酸二氢钾 0.78 碳酸氢钠 0.65 枸橼酸钠 0.32 磷酸二氢钠（一水） 0.45 磷酸氢二钠（七水） 0.27 亚硫酸氢钠 0.65 亚硫酸氢钠 0.61,渗透压的计算,血浆（人体液）渗透压 = 298mosm 等渗：= 血浆的渗透压 例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液， 需NaCl多少克？(1mmolNaCl = 2mosm ) 溶质的质点数目 2*XmmolNaCl = 298 X=298/2=149mmolNaCl 149mmol*58.5=8.717g 9g（0.9%）,一些药物1%的水溶液冰点降低数据,硼酸 -0.28 盐酸乙基吗啡 -0.19 硫酸阿托品 -0.08 依地酸钙钠 -0.12 盐酸可卡因 -0.09 盐酸麻黄碱 -0.16 无水葡萄糖 -0.10 氢溴酸后马托品-0.097 盐酸吗啡 -0.086 碳酸氢钠 -0.381 氯化钠 -0.58,滴眼剂的安全性、渗透压的调节 1、安全性： 毒性、溶血性、刺激性、 pH = 4-9（血液pH=7.4） 毒性 指过敏性等毒性反应 刺激性 指疼痛等不适症状 溶血性 指红细胞破裂,滴眼剂的安全性、渗透压的调节,1、安全性： 溶血性 眼可耐受的渗透压 相当于0.60%-2.0%的氯化钠溶液 （血浆0.9%NaCl） 低渗液-红细胞胀破-溶血 高渗液- 红细胞脱水 萎缩 另外 部分药物的等渗溶液也具有溶血性,2、渗透压调节 凡与血浆和泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。眼睛能耐受的渗透压范围相当于0.6%2%的氯化钠溶液，高渗溶液使组织干燥（因失去水分），低渗溶液使组织细胞胀大以至溶血，因此滴眼液必须调节等渗。,等渗调节方法,(1)冰点降低数据法: 血浆的冰点= 0.52 溶液的冰点达到 0.52时与血浆等渗,冰点降低数据法:,例题：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl 多少？（1%NaCl，冰点= 0.58 C , 血浆，冰点= 0.52 C ） 1% ：X = 0.58 ：0.52 X = 0.52 / 0.58 X = 0.9g,冰点降低法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点= 0.52 C， 1%盐酸普鲁卡因，冰点= 0 .12 C ） W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g,例1欲配制下面复方多粘菌素B滴眼液，需加入氯化钠多少克使成等渗溶液。 硫酸多粘菌素B 0.25g 硫酸新霉素 0.75g 氯化钠 适量 注射用水加至 100ml （1%硫酸多粘菌素B的冰点下降0.05，1%硫酸新霉素的冰点下降0.06，1%氯化钠的冰点下降0.58）,（1%硫酸多粘菌素B的冰点下降0.05，1%硫酸新霉素的冰点下降0.06，1%氯化钠的冰点下降0.58） W=0.52-(0.050.25+0.060.75)/0.58 =0.80(g) 即配制复方多粘菌素B滴眼液100ml，需加NaCl 0.80g使成等渗溶液。,2、 氯化钠等渗当量法: 1g药物呈等渗效应时相当于NaCl的克数 （1g药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.9% 100 1002% 0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g,例2下列处方调成等渗需加NaCl多少克？ 硝酸毛果芸香 1.0g 无水磷酸二氢钠 0.47g 无水磷酸氢二钠 0.40g NaCl 适量 注射用水 100ml （注：硝酸毛果芸香碱的NaCl等渗当量0.23，无水磷酸二氢钠的NaCl等渗当量为0.43，无水磷酸氢二钠的NaCl等渗当量为0.51）。,硝酸毛果芸香碱的NaCl等渗当量0.23，无水磷酸二氢钠的NaCl等渗当量为0.43，无水磷酸氢二钠的NaCl等渗当量为0.51 W= 0.9V - E x =0.9-（0.231+0.430.47+0.570.4） =0.2639（g） 即需加NaCl 0.2639g调成等渗。,等张与等张溶液 一种溶液与细胞内液保持渗透平衡或细胞内外等速通过，细胞的完整性、形态、功能不发生变化，这种渗透平衡称等张,这种溶液为等张溶液。 等渗是物理化学概念，等张是生物学概念。,等渗溶液、等张溶液:,物理化学概念 =血浆的渗透压 部分药物可能会溶血,生物学概念 =红细胞膜张力 不会溶血,等渗溶液、等张溶液: 0.9%NaCl，等渗、等张 红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜，也就是说这些药物的等渗溶液并不等张. （盐酸普鲁卡因、甘油、）因此，在进行处方设计时，要避免使用此类药物作渗透压调节剂。,一些药物的等渗溶液的溶血性,药物溶液 PH值 溶血性 1.39%乙醇 6.0 100% 2.6%甘油 6.0 100% 2.0%丙二醇 5.5 100% 1.63 %尿素 6.6 100% 5.05%维生素C 2.2 100% 1.9%硼酸 4.6 100% 5.05%盐酸普鲁卡因 5.6 91%,滴眼液的生产过程,药液配制,煮沸灭菌,粗过滤,精过滤,灌装封口,灯检,包装,清洗灭菌,瓶、塞,滴眼液生产过程控制 各岗位操作人员须经专业培训以外,1、根据制定的合理工艺、选用适宜的工艺