课件：白血病化疗策略.ppt

急性白血病的化疗,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,什么是白血病,白血病是一种造血系统的恶性肿瘤。 白细胞的主要表现为： 异常的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中进行性、失去控制的异常增生， 异常的血细胞侵润各种组织，使正常血细胞的生成减少，产生相映临床表现， 周围血白细胞有质和量的变化。,白血病分类1 急性和慢性,急性白血病 发展早期的细胞异常增生 突然起病 急剧恶化 慢性白血病 发展晚期的细胞异常增生 起病慢，隐匿 较急性病人存活长,白血病分类2 淋巴细胞性和髓细胞性,急性 淋巴细胞性白血病 (ALL) 髓细胞性白血病 (AML) 慢性 淋巴细胞性白血病 (CLL) 髓细胞性白血病 (CML),中国白血病发病情况,男性多于女性，总体发病率2.76/10万 AML 58.7% ALL 25% CML 13% CLL 1.8% 特殊类型 1.5%,急性白血病的症状和体征,白血病的共有症状包括： 贫血导致的乏力、虚弱和呼吸短促 细菌感染 异常出血，如鼻衄、瘀点 浸润,临床检查,血液 细胞计数 血细胞压积：40-50% 血色素：12-17g/dl 形态 骨髓 抽吸 活检 染色体分析,急性白血病治疗的目标,主要目标是治愈 完全缓解 持续完全缓解 无病生存 密切观察发现复发病人 姑息性治疗/研究性治疗 支持疗法,完全缓解（CR） 临床无白血病细胞浸润症状和体征 无髓外白血病的证据 外周血无原始细胞；粒细胞（1.5109/L）和血小板（100109/L）恢复 骨髓增生良好，原始细胞5%,急性白血病疗效标准,部分缓解（PR） 骨髓中原始细胞5%而20% 临床或血象有一项未达完全缓解标准,急性白血病疗效标准,持续完全缓解（CCR） 治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达35年以上者 长期存活 确诊之日起，存活时间（包括无病和带病生存）达5年以上 临床治愈 停止化疗5年或DFS达10年,急性白血病疗效标准,急性白血病的疗效评价,CR率 CR期的长短 存活期 长期存活率,白血病复发,血液学复发(hematologic relapse) ：CR期的骨髓或血液中又出现原已看不到的白血病细胞，亦称为髓内复发。 BM中的白血病细胞5%。 髓外复发：白血病其他部位复发。,难治白血病,经典方案诱导2疗程未CR者 首次CR后6个月内复发者 首次CR6个月后复发，但用原方案再诱导失败者 再次或多次复发者,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,化疗的基本原理,细胞周期的理论 化疗药物的敏感性 量效关系 正常细胞、组织的毒性 持久性,急性白血病的化疗方式,间歇化疗 联合化疗 周期非特异性药物（CCNSA） 周期特异性药物（CCSA） 早期、足量化疗 个体化化疗 支持疗法 早期正规化疗提供保障,急性白血病的化疗步骤,诱导缓解治疗 完全缓解 CR 缓解后化疗 巩固、强化和维持治疗 包括造血干细胞移植,急性白血病的治疗过程,化疗方案的选择策略,准确分型 FAB MIC WHO 重视细胞遗传学特征 优先选择标准化疗方案 判断早期疗效，及时调整化疗方案,不同细胞遗传学核型的AML预后,核型 发生率（%） CR(%) EFS(%),有利 t(8;21) 510 90 5070 inv(16) 510 90 5070 t(15;17) 510 8090 70 中间 二倍体，-Y 4050 7080 2040 不利 -5/-7 2030 40 510 +8 10 60 1020 11q23, 20q-, 其他 10120 60 10,EFS: 无事件生存率（event-free survival） (摘自American Society of Hematology Education Program Book, 2002. 98-102.),化疗方案的选择策略,早期判断难治复发病例 诱导缓解治疗的反应评价 高白细胞白血病及伴有髓外浸润者 MDS转化的或继发于其他疾病的急性白血病 细胞遗传学检查为不利核型者 不利的分子生物学标记者,年龄 低龄（35岁） 细胞遗传学与 t(9;22)/BCR-ABL 分子遗传学 t(4;11)/ALL1-AF4 WBC 30109/L (B细胞系) 100109/L（T细胞系） 免疫表型 胸腺T-ALL 早前B-ALL 早T-ALL 成熟T-ALL 达CR时间 4周 MRD诱导治疗后 10-3 第1年 10-4或逐渐增加,低风险特征 高风险特征,成人ALL预后因素,（Rev Clin Exp Hematol 2002,6(2):118 Critical Rev Oncology/Hematology 2000,36:49）,正确处理并发症为化疗创造条件 年龄与体能状态 60岁以上的患者,Karnofsy与美国癌症联合委员会（AJCC）体能状态评分标准,存在问题与对策,化疗药物杀伤缺乏特异性 急性白血病的异质性 耐药与逆转 白血病的根治,肿瘤细胞耐药,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,急性髓系白血病,诱导缓解治疗 DA方案 HA方案 或 +Vp16 MAE方案： M: 米托蒽醌 8-10mg/(m2 .d) iv 13天 A: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 17天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天 ICE方案： I: 去甲氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 15天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天 FLAG IDA方案（可用于复发、难治性AML）： FL: 氟达拉滨 30mg/(m2 .d) iv 15天 A: 阿糖胞苷 2g/(m2.d) bid iv 15天 IDA: 去甲氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 G: G-CSF 5g /（kg.d）皮下注射，化疗第1天开始应用, 可用至血象恢复正常。,缓解后化疗方案,MACE方案: AM: 安丫啶（amsacrine ）100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 C: Ara-C 200 mg/(m2 .d) 持续静脉滴注 1 5天 E: 依托泊苷 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 TAD方案： 6-TG：100 mg/（m2.d） 7 10天 Ara-C：100 mg/(m2.d) 持续静脉滴注 第1 2天，iv q12h 第3 8天 DNR：60 mg/(m2 .d) iv 第3 5天 ICE方案： I: 去甲氧柔红霉素 8 10 mg/(m2 .d) iv 1 3天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1 5天 E: 依托泊苷 75 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 中、大剂量Ara-C（intermediate/high dose Ara-C, HiDAC）： Ara-C 1.0 3.0 g/(m2.次) 持续静脉滴注3h q12h 1 4/1 6天 HAM方案: HA: 大剂量Ara-C 3g/(m2.d) 持续静脉滴注3h q12h 1 3天 M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 第3 5天 MiDAC方案： M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 1 5天 Ara-C：1.0g/(m2.d) 持续静脉滴注3h q12h 1 3天,急性淋巴细胞白血病,诱导缓解治疗 DVP方案： VCR 1.4mg/(m2.w)，d1，d8，d15，d22 P 1mg/(kg.d) ，d128 DNR 4550mg/(m2.d) ，d1，d2，d3 60岁以上的老人，剂量酌减。 VP-L方案： 长春新碱及泼尼松用法同上； 门冬酰胺酶（L）：200IU/(kg.d) 静滴，每天或隔天1次 1020次 DVP-L方案： DVP用法同上； 门冬酰胺酶：6000IU/(m2.d) 静滴 第1728天； 于治疗后14天复查骨穿，若未缓解，于第15天加用DNR 50mg/m2静注1次 于治疗后28天复查骨穿，若仍未缓解，再加如下疗程： VCR 2mg/w 静注 d29，d36 DNR 50mg/(m2.d) 静注 d29，d30 门冬酰胺酶 6000IU/(m2.d) 静滴 d2935,ALL 缓解后治疗,GMALL协作组化疗方案(84/02 238) 巩固I/II Ara-C 75 mg/(m2.d) iv d15 12周，16周 VM-26 60 mg/(m2.d) iv d15 12周，16周 巩固III/IV 同上 d15 20周，26周 维持 MP 60 mg/(m2.d) po 110周，29130周 MTX 20mg/(m2.d) po 每天 110周，29130周,CALGB协作组化疗方案 (8811) 早期强化 MTX 15mg/次 鞘内注射 1天 （每4周重复1次） CTX 1000 mg/(m2.d) iv 1天 MP 60 mg/(m2.d) po 114 天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c 1 4, 8 11天 VCR 2mg/w iv 15,22天 ASP 6000IU/(m2.d) s.c 15,18,22,28天 CNS预防 头颅放疗 24Gy 分次 1 12天 中间维持 MTX 15mg/次 鞘内注射 1,8,15,22,29天 （12周） MP 60 mg/(m2.d) po 1 70天 MTX 20 mg/(m2.d) po 36,43,50,57,64天 晚期强化 ADR 30 mg/(m2.d) iv 1,8,15天 （8周） VCR 2mg/w iv 1,8,15天 地塞米松 10mg/(m2.d) po 1 14天 CTX 1000 mg/次 iv 29天 TG 60 mg/(m2.d) po 29 42天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c. 29 32,36 39天 维持治疗（从诊断到24个月） VCR 2 mg iv 每隔4周1次 泼尼松 60 mg/(m2.d) po 1 5天 MTX 20 mg/(m2.d) po 1,8,15,22天 MP 60 mg/(m2.d) po 1 28天,MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 第1疗程： CTX 300 mg/m2 iv Q12h（3h） d13（Mesna同CTX剂量，持续静脉滴注至用完CTX后6h） VCR 2mg/w iv d4，d11 ADR 50 mg/(m2.d) iv d4 地塞米松 40 mg/(m2.d) iv d14，d1114,MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 强化巩固 1，3，5，7疗程 同前 2，4，6，8疗程 MTX 200 mg/（m2.次） iv(2h) d1 800 mg/（m2.次） iv(24h) d1 （CF 15mg MTX结束后开始每6h1次8） Ara-C 3000 mg/(m2.d) iv (2h) d2,d3 MP 50 mg/(m2.d) iv d1 3,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,嘧啶类抗代谢药物 周期非特异性药物（CCNSA）主要作用S期 口服吸收不良，易在消化道内脱氧失活，主要静脉用药 用于各型白血病,2019/8/31,45,可编辑,适应症,急性非淋巴细胞性白血病 诱导缓解和维持治疗 其他类型白血病： 急性淋巴细胞性白血病 慢性髓细胞性白血病 非何杰金氏淋巴瘤 鞘内应用预防或治疗中枢神经系统白血病 赛德萨TM在儿童中的应用同成人,普通剂量疗法的应用,用于AML诱导缓解治疗 与善唯达组成IA方案，是一线治疗AML的最佳方案之一 100200mg/m2 /天静脉注射，1-7天,鞘内注射,用法：5-75mg/m2，一般30mg/m2，每日一次4天，之后每4日一次，直至脑脊液恢复正常后再给一个疗程 三联鞘注用法： 赛德萨(30mg/m2 ) + 氢化可的松琥珀酸钠(15mg/m2 ) + 甲氨喋呤(5mg/m2,高剂量疗法的应用,高剂量疗法： 13g/m2/次，每12小时给药一次，共用 4 16次，在1 3小时内静脉输注。 临床应用 急性白血病缓解后强化巩固治疗 难治性及复发性急性白血病的治疗 中枢神经系统白血病的防治 非何杰金氏淋巴瘤的治疗 骨髓移植预处理,高剂量阿糖胞苷的相关毒性反应,中枢神经系统毒性与药品质量有关,与中枢神经系统毒性有关的因素： 年龄(50岁以下较安全) 肝和肾功能 药物质量(FDA资料),仿制品和赛德萨的杂质比较 (液相色谱法),20000 15000 10000 5000 0,0 5 10 15,维持时间,批号 (A)940903 (B)940301 (C)931201 (D)310JY (E)623HK,1、ADP-1(酸性降解产物) 2、阿糖尿嘧啶,吸 收 单 位,赛德萨的优势,高品质的药效保证 高纯度，保证药效，病人副作用相对小 助溶剂，保证病人用药剂量的准确性 稳定性高，效期长达5年 人性化的包装设计 保护医护人员免受化疗药物污染 方便医护人员配药，提高工作效率,白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）,背景资料,善唯达，是一种具有抑菌活性的新一代蒽环类抗生素。 由本公司的意大利实验室研制而成，并于1990年10月首先在意大利上市，1994年进入中国市场。 是目前白血病领域比较新的产品 已经被国际上公认为治疗急性髓细胞白血病的一线药物。,化学结构,去除柔红霉素第4位点上的甲氧基团， 使脂溶性增加，因而，加快了细胞的摄取,生物活性,DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II来抑制核酸合成。 具有高亲脂性，提高了细胞对药物的摄入。 更高的活性，静脉或口服用药均有效 交叉耐药性低 更低的心脏毒性 更好的治疗指数,药代动力学特点,血浆终末半衰期为11-25小时 代谢产物，去甲氧基柔红霉素醇，具有抗肿瘤活性 活性代谢产物的血浆半衰期为41-69小时 经胆汁和肾脏排出体外 快速分布至靶细胞 细胞中浓度100倍血浆浓度,药代动力学特点,IDR = 善唯达 IDR-ol = 善唯达代谢产物：去甲氧柔红霉素醇,适应症,一线治疗 未经治疗的成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的诱导缓解 二线治疗 成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病(ALL) 复发和难治性病人的诱导缓解,推荐剂量,成人急性髓细胞白血病(AML) 1012mg/m2/天，连续三天，与阿糖胞苷联用 8mg/m2/天，连续五天，单独或联合其他药物 成人急性淋巴细胞性白血病(ALL) 12mg/m2/天，连续三天 儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL) 10mg/m2/天，连续三天 所有的给药方案均应考虑到病人的血象，以及在联合用药期间其他细胞毒药物的使用剂量。,善唯达的临床应用,善唯达，治疗AML的一线药物,善唯达治疗AML的优势,结构的优势： 脂溶性高，细胞吸收快，代谢产物具有细胞毒活性，且半衰期更长，细胞水平的杀肿瘤细胞能力增强 可以通过血脑屏障 口服与静脉注射同样有效 治疗AML的临床优势 更快地达成第一疗程缓解 总体缓解率高 缓解持续时间长 减少复发,AML治疗： IA方案诱导缓解,IA方案 同时给药(3+5) 序贯给药(3+7),IA方案与DA方案一线治疗AML 完全缓解率和平均存活期的比较,IA=善唯达+阿糖胞苷； DA=柔红霉素+阿糖胞苷,结论,IA方案使更多的病人在第一疗程后获得CR。 IA方案的总体完全缓解(CR)率高于DA。 在DA组中有更多病人发生耐药。 IA方案可以给白血病病人更多的长期存活机会。 结论：IA方案优于DA方案，应该作为AML的首选一线治疗。,AML治疗： ICE方案诱导缓解,ICE方案,80%,善唯达的临床应用,善唯达用于治疗ALL,IA方案- 治疗难治性和复发性ALL的研究,88例难治性/复发性ALL病人，包括31名儿童和57名成人 。 CR率：59% 使用善唯达+大剂量赛德萨(IA方案)，并对缓解期中合适的病人进行了骨髓移植(BMT)。,Giona F, et al. Ann Oncol 1990;1:51-55.,IA方案治疗难治性和复发性ALL,结论,IA方案是难治性和复发性ALL治疗的一个很好的选择 儿童难治性和复发性ALL病人可以比成年病人获得更高的完全缓解率。 抗药性病例发生率低。 善唯达治疗难治性和复发性ALL，可以给病人更多的长期存活机会。,儿童ALL 治疗中善唯达和柔红霉素比较,善唯达的带来的利益,善唯达第一疗程的缓解率高，给病人带来更多的缓解机会和更长的缓解期，并改善生存质量 Pierri 研究证明善唯达能够带来下列利益： 达到诱导缓解的治疗时间缩短 住院时间缩短 达到诱导缓解所需的费用减少 医院床位的使用率更高 生活质量提高,Pierri I, et al. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:55-60.,善唯达的其他临床应用机会,骨髓增生异常综合症 急性早幼粒细胞性白血病 慢性髓细胞性白血病 非何杰金氏淋巴瘤 多发性骨髓瘤,治疗骨髓异常增生综合症,治疗的目标是根除恶性克隆并重建正常造血。 治疗不成功的主要原因是病人的年龄和疾病本身的多变性。 目前的治疗策略主要是支持治疗 输血或血小板 广谱抗菌素 细胞毒类药物 类似于AML治疗的化疗方案，效果不理想。 有一项临床研究用Idarubicin和Ara-C治疗，CR达50%。 低危的年青病人可进行骨髓移植。,治疗急性早幼粒细胞白血病,所有AML中预后最佳的类型。 细胞毒类药物治疗易引起DIC。 全反式维甲酸(ATRA)用于细胞的诱导凋亡。 GIMEMA的临床研究表明，ATRA联合Idarubicin治疗初诊病人，可达90%CR。 对蒽环类药物高度敏感。,善唯达的用法和注意事项,操作注意事项,瓶内药物处于负压状态下，从而在溶液配制时可减少气雾形成。 以下介绍的保护方法适用于所有细胞毒制剂： 操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。 怀孕的工作人员应避免接触本品 操作者应穿戴防护服装 药物配制应在指定区域进行 所有用于药物配制应高温焚烧 如药液渗出或漏出，不慎