课件：CINV化疗相关呕吐.pptx

1,化疗所致恶心与呕吐 (CINV) 发生机制及治疗策略,了解CINV的发生机制及多种被认为起主要作用的调节因子 了解化疗的不同致吐分类中的CINV发生率 了解CINV的多种危险因素,学习目的,2,预防呕吐药物的研发历史,5-HT3=5羟色胺受体类型3; NK1=神经激肽 1.,吩噻嗪 (多巴胺),地塞米松 大剂量胃复安 (羟色胺) 联合疗法 确定预测变量,首个5-HT3受体拮抗剂 进一步了解迟发性呕吐 地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法,首个NK1受体拮抗剂(P物质),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,3,CINV的病理生理学,4,CINV的解剖学,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. 2. Grunberg SM，Hesketh PJ. N Engl J Med. 1993;329(24):17901796. Illustration by Kirk Moldoff.,5,CINV产生的途径1,化疗,细胞损伤,CTZ 活化,活化 呕吐中枢,增加传出输入 至靶器官 导致呕吐,增加传入输入至 CTZ和呕吐中枢,血液 脑脊液,1. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles 2008:26392646. Illustration by Kirk Moldoff.,神经活性剂的释放 迷走神经活化,6,中枢机制 化疗药物活化CTZ CTZ活化导致不同神经递质的释放,从而刺激呕吐中枢 外周机制 化疗药物导致胃肠道黏膜的刺激和损伤，结果导致神经递质的释放 受体活化后经迷走神经向呕吐中枢传递信号 混合机制 一些化疗药物可同时活化中枢机制和外周机制,CINV的病理生理学1,1. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles 2008:26392646.,7,参与呕吐的神经递质1,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,8,参与CINV的神经递质1,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,9,羟色胺和5-HT3受体通道,该通道在使用大剂量胃复安时首次被认识。1 5-HT3受体拮抗剂提供了一种改善治疗的选择。2 对急性呕吐有效；对延迟性呕吐的疗效不稳定 作用的主要机制应属于外周机制。2,1. Miner WD，Sanger GJ. Br J Pharmacol.1986;88:497499. 2. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.,10,P物质 和 NK1受体通道,P物质传递有害的感觉信息至大脑 (如，痛觉信号)。1 高密度P物质/NK1受体分布的大脑区域与呕吐反射有关。2,3 NK1受体阻断作用的主要机制应是中枢机制。4 对急性和延迟性呕吐均有效 与5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素联合可增强致吐作用,1. DeVane CL. Pharmac其他apy. 2001;21(9):10611069. 2. Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824. 3. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. 4. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9(5):350354.,11,常见药物呕吐类型中 CINV的发生率和危险因素,12,CINV的发生率: 中致吐性化疗1,止吐疗法 第1天: 昂丹司琼 (8 mg P.O. bid) and 地塞米松 (20 mg P.O.) 第2 & 3天: 昂丹司琼 (8 mg P.O. bid),P.O.=口服; bid=每日2次. A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示患者仍会发生CINV。a,第 15天,13,P.O.=口服; bid=每日2次; I.V.=静脉注射. A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,第 15天,14,尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示患者仍会发生CINV。a,止吐疗法 第1天: 昂丹司琼 (32 mg I.V.) and 地塞米松 (20 mg P.O.) 第2-4天: 昂丹司琼 (8 mg P.O. bid),CINV的发生率: 高致吐性化疗1,CINV: 可预见性和可预防性,CINV是化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反应。1 化疗第一个周期时考虑使用CINV预防性措施。2 CINV对患者整体化疗过程有负面作用。3 在首次化疗时预防CINV可以降低之后的化疗周期中预期性CINV的发生风险。4,1. Lau PM et al. Support Care Cancer. 2004;12(9):626633. 2. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947. 3. Osoba D et al. Support Care Cancer. 1997;5(4):307313. 4. Aapro MS et al. Support Care Cancer. 2005;13(2):117121.,15,常见高致吐性化疗方案中CINV的发生率,NV=恶心 和 呕吐.,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440,16,常见中致吐性化疗方案中CINV的发生率,NV=恶心和呕吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。 .,1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.,17,CINV的危险因素1,患者特征 化疗-特异性因素,1. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89103.,18,CINV的危险因素:患者特征1,女性 50岁以下 低剂量酒精摄入史(1.5 oz/day) 晕车史 孕期晨吐史 既往CINV史 焦虑2,1. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89103.,19,CINV的危险因素:化疗特异性因素,使用致吐方案，例如1,2: AC (蒽环类+环磷酰胺)3 含卡铂的方案3 含顺铂的方案3 含环磷酰胺的方案3 FOLFOX/ FOLFIRI（奥沙利铂+5-氟脲嘧啶+亚叶酸/伊立替康+亚叶酸+5-氟脲嘧啶）4,5 ABVD方案（阿霉素+博莱霉素+长春新碱+达卡巴嗪）6 静注时间短2 重复化疗周期1,1. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89103. 2. Hesketh PJ. Oncologist. 1999;4(6):191196. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti呕吐V3.2011. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed April 1，2011. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon CancerV3.2011. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed April 1，2011. 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Rectal CancerV4.2011. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed April 1，2011. 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hodgkin 淋巴瘤V2.2010. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed April 1，2011.,20,顺铂:高致吐性化疗原型1,顺铂是许多癌症治疗方案中的基石。 呕吐的风险普遍存在： 所有患者均会发生呕吐(无止吐药时呕吐的风险99%)。 致吐特征研究透彻，作为止吐测试的模型: 对顺铂有止吐疗效，预示对其他化疗药物也有止吐疗效。,1. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.,21,顺铂：CINV双相模式 1,给药24小时内呕吐强度最大 化疗后第2-5天为明显的第二个阶段,1. Adapted from Tavorath R，Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. 1996. Used with permission from Adis International Limited.,22,呕吐：单相和双相模式的比较1,1. Reprinted from Martin M. Oncology. 1996;53(suppl 1):2631. Used with permission from S. Karger AG，Basel.,23,CINV: 不同时间不同神经递质的参与1,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,0,8,12,24,120,顺铂给药后小时,24,阿瑞吡坦: 有关作用机制的部分临床试验,25,EMEND (aprepitant) and IVEMEND (fosaprepitant dimeglumine)，in combination with other antiemetic agents，are indicated for prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of: Highly emetogenic cancer chemotherapy Moderately emetogenic cancer chemotherapy,适应症,26,与区域说明书一致,EMEND and IVEMEND are contraindicated in patients who are hypersensitive to IVEMEND，aprepitant，polysorbate 80，or any other components of the product. EMEND，when administered orally，is a moderate cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) inhibitor. Because fosaprepitant is rapidly converted to aprepitant，neither drug should be used concurrently with pimozide，terfenadine，astemizole，or cisapride. Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of these drugs，potentially causing serious or life-threatening reactions.,禁忌症,27,与区域说明书一致,人类P物质/NK1受体选择性高亲和性拮抗剂1 低或无亲和性：羟色胺 (5-HT3)，多巴胺和皮质类固醇受体1 在动物模型中显示，通过中枢作用，可抑制例如顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐2 动物和人类的正电子发射断层扫描（PET）研究显示可穿透血-脑屏障，并占据大脑的NK1受体3,4,阿瑞吡坦: 首个 NK1受体拮抗剂,28,1. Kramer MS et al. Science. 1998;281:16401645. 2. Tattersall FD et al. Neuropharmacology. 2000;39:652663. 3. Huskey S-EW et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:785791. 4. Bergstrm M et al. Biol Psychiatry. 2004;55:10071012.,阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体1,29,阿瑞吡坦给药前，PET示踪剂与NK1受体结合度,1. Data on file. MSD. Positron Emission Tomography (PET) Scans.,阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体1(续),示踪剂结合度,低,高,阿瑞吡坦 125 mg给药后，NK1受体被阻断,该PET扫描显示阿瑞吡坦在一名正常健康志愿者中的NK1受体的CNS阻断作用，该志愿者在长期基础上服用125 mg阿瑞吡坦。扫描在志愿者服用完最后一剂阿瑞吡坦后24小时完成。 125-mg TriPack的药代动力学和血药浓度数据显示NK1受体的阻断率将达到90%;随后的给药预计将维持高水平的受体阻断。1,2,1. Data on file. MSD. Positron Emission Tomography (PET) Scans. 2. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.,30,阿瑞吡坦给药前，PET示踪剂与NK1受体结合度,EMEND (阿瑞吡坦)的疗效: 高和中致吐性化疗 关键的3期临床试验,31,32,关键的3期临床试验 EMEND (阿瑞吡坦)的疗效: 高致吐性化疗,研究设计1,所有患者接受含顺铂 70 mg/m2 的化疗方案 (平均顺铂剂量=80 mg/m2),阿瑞吡坦组 (n=260),活性对照组 (n=261),一项随机、平行、多中心、双盲对照试验。 第二个研究的设计与研究1相同（共569名患者）。2,33,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.,高致吐性化疗,第1天,第2天,第3天,阿瑞吡坦,地塞米松,昂丹司琼,第4天,I.V.=静脉注射; P.O.=口服; qd=每天1次. 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。,给药方案1,2,34,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.,高致吐性化疗,95%的患者在阿瑞吡坦治疗组中接受含顺铂的化疗方案。 在关键的阿瑞吡坦临床试验中使用的常用化疗药物包括: 依托泊苷 氟尿嘧啶 吉西他滨 长春瑞宾 紫杉醇 环磷酰胺 阿霉素 多西紫杉醇,在EMEND (阿瑞吡坦)临床试验中 使用的化疗药物 1,高致吐性化疗,35,1. Gralla RJ et al. Cancer. 2005;104:864868.,第 15 天,阿瑞吡坦组 (n=260),活性对照组 (n=261),完全应答: 无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物,完全应答患者比例，%,研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况,首要研究终点：完全应答1,P0.001,在研究2中，阿瑞吡坦治疗组和活性对照组中完全应答患者比例和研究1类似 (63% vs 43%，P0.001).2,36,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.,高致吐性化疗,研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况,至首次呕吐的时间1,*P0.001 研究1和2中Log-rank检验，名义p值未进行多重调整,研究2显示类似结果。2,37,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.,高致吐性化疗,化疗多个周期中的疗效稳定1,完全应答=无呕吐事件，未因恶心和呕吐使用挽救性治疗.,阿瑞吡坦组,活性对照组,研究2显示类似结果。2,完全应答患者比例，%,38,1. De Wit R et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41054111. 2. De Wit R et al. Eur J Cancer. 2004;40:403410.,高致吐性化疗,阿瑞吡坦治疗组中报告恶心和呕吐对日常生活影响极小或无影响的患者比例高于活性对照组 研究1: 74% vs 64% 研究2: 75% vs 64%,对日常生活的影响: FLIE1,2,a,aFLIE=日常生活功能指数呕吐.,39,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.,高致吐性化疗,最常见临床不良事件: 高致吐性化疗1,40,1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;14:12781285.,2个关键3期临床试验的汇总数据,EMEND (阿瑞吡坦)试验: 中致吐性化疗,41,接受含环磷酰胺和阿霉素/表阿霉素 化疗方案的乳腺癌患者,阿瑞吡坦组 (n=438),对照方案 (n=428),一项随机、平行、多中心、双盲对照试验,研究1 设计1,42,1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,中致吐性化疗,第1天,第2天,第3天,阿瑞吡坦,地塞米松,昂丹司琼,I.V.=静脉注射; P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日2次. 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。,研究1 给药方案1,43,1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,中致吐性化疗,研究1 首要研究终点:完全应答1,治疗组间的差异主要由“无呕吐”终点来决定，这是复合首要研究终点的最重要组成部分。,44,1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,中致吐性化疗,研究1 化疗多个周期中的疗效稳定1,a 全部4个周期内阿瑞吡坦组患者持续CR的累计比例显著更高 (P=0.017). 1. Herrstedt J et al. Cancer. 2005;104:15481555. 2. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,45,Reprinted with permission from John Wiley 104:1548-1555.,中致吐性化疗,研究1 最常见临床不良事件: 中致吐性化疗,46,中致吐性化疗,与区域说明书一致,研究2 设计1,乳腺癌，肺癌，大肠癌，卵巢癌患者接受含多种中致吐性化疗药物的治疗方案:奥沙利铂，卡铂，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，环磷酰胺，伊立替康，柔红霉素，阿霉素,环磷酰胺 I.V. (1 g/m2).,阿瑞吡坦组 (n=430),对照组 (n=418),3期、随机、按性别分层、双盲试验 上市后研究,1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,47,中致吐性化疗,研究2 给药方案1,第1天,第2天,第3天,P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日2次. 1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,48,中致吐性化疗,研究2 患者特征1,AC=蒽环类+环磷酰胺; SD=标准差. 1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,49,中致吐性化疗,研究2 首要研究终点: 无呕吐全阶段1,第 15天 (0120小时),阿瑞吡坦组 (n=425),对照组 (n=407),无呕吐: 无呕吐或干呕,无 呕吐患者比例，%,和对照组相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内无呕吐的比例显著更高。,P0.001,1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,50,中致吐性化疗,研究2 关键次要研究终点: 完全应答全阶段1,完全应答: 无呕吐，未使用挽救性药物,完全应答患者比例，%,P0.001,1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,51,阿瑞吡坦组 (n=425),对照组 (n=407),中致吐性化疗,第 15天 (0120小时),和对照组相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内完全应答的比例显著更高。,研究2: 在周期 1无呕吐 AC vs 非-AC 方案全阶段1,AC=蒽环类+环磷酰胺. 1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,52,P0.05,P0.05,中致吐性化疗,研究2: 周期 1完全应答 AC vs 非-AC 方案全阶段1,AC=蒽环类+环磷酰胺. 1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,53,P0.05,PNS,中致吐性化疗,研究2 最常见临床 不良事件1,1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.,54,中致吐性化疗,正在接受帕洛诺司琼治疗的患者是否还有必要再给予EMEND (阿瑞吡坦)?,55,CINV主要由5-HT3和P物质介导1,2 个关键路径，2种关键神经递质,1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39:10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,56,2019/8/30,57,可编辑,顺铂给药后8小时5-HT3 分泌标记物5-HIAA 达到高峰1,1. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241.,58,5-HIAA=5-羟吲哚乙酸.,Reprinted with permission from John Wiley 72:22392241.,在迟发期阶段无5-HIAA升高1,1. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241.,59,Reprinted with permission from John Wiley 72:22392241.,5-HIAA=5-羟吲哚乙酸.,16-48小时在前顺铂水平的 5-HT3 标记物5-HIAA,帕洛诺司琼的结构与其他5-HT3 拮抗剂不同,帕洛诺司琼,格拉司琼,昂丹司琼,多拉司琼,60,61,1. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 2. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 3. Eisenberg P et al. Cancer. 2003;98:24732482.,P0.025,P=0.021,P0.0001,a 结果来源于接受5-HT3 拮抗剂+地塞米松治疗的子集,帕洛诺司琼优于其他 5-HT3 拮抗剂 在3期对比试验中,含NK1 拮抗剂的方案可显著降低迟发期阶段首次呕吐发生率1,1. Hesketh PJ et al. Support Care Cancer. 2011;19(9):12971302.,62,来源于2个3期临床试验的数据研究了进行高致吐性化疗患者在不同时间段内发生首次呕吐的比例。患者随机分入止吐方案：阿瑞吡坦+昂丹司琼+地塞米松 或 昂丹司琼+地塞米松。,0,10,20,30,40,50,60,70,100,110,80,90,昂丹司琼+地塞米松,阿瑞吡坦+昂丹司琼+地塞米松,发生首次呕吐的患者比例,%,化疗后时间，小时,Support Care Cancer，19(9)，2011，12971302. Differential time course of action of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists when used with highly and moderately emetogenic chem其他apy (HEC and MEC)，Hesketh PJ et al，Figure 1， Springer-Verlag 2011. With permission of Springer Science+Business Media.,帕洛诺司琼+3天 阿瑞吡坦和地塞米松 疗法 预防接受高致吐性化疗患者的恶心和呕吐,Longo F，Mansueto G，Lapadula V，et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,63,64,目的: 评价阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松联合疗法在接受含顺铂的高致吐性化疗的患者中的疗效 顺铂 50 mg/m2 前瞻性、多中心、非对比研究 首要研究终点: 全阶段完全应答 (无呕吐，无挽救性药物使用) (0120小时) 次要研究终点包括: 急性期(024小时) 和迟发期(24120小时) 完全应答的患者比例；全阶段、急性和迟发期无呕吐的患者比例,目的和方法 (高致吐性化疗方案; Longo)1,1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,65,高致吐性化疗止吐方案; Longo1,a与阿瑞吡坦联合使用第2和3天的地塞米松剂量低于常规推荐8 mg/天的剂量。 P.O.=口服; I.V.=静脉注射; qd=每日1次; I.M.=肌肉注射. 1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,66,基线特征 (高致吐性化疗方案; Longo)1,1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,67,疗效: 接受高致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的完全应答率 (N=222; Longo)1,1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,68,疗效:接受高致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的无呕吐率 (N=222; Longo)1,1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,69,疗效和安全性结果总结(高致吐性化疗方案; Longo)1,阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松联合疗法可有效预防高致吐性化疗导致的CINV。 全阶段结果: 70.3% 完全应答率 92.8% 无呕吐 59.9% 无恶心 70.3% 未使用挽救性药物 未报告严重不良事件。 便秘 (39%a)和头痛 (5%)是最常报告的不良反应。,a 允许泻药治疗 1. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164.,帕洛诺司琼，地塞米松和阿瑞吡坦联合疗法 预防中致吐性化疗导致的恶心和呕吐,Grote T，Hajdenberg J，Cartmell A，et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,70,71,目的和方法 (中致吐性化疗方案; Grote)1,目的:评价阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松联合疗法在接受中致吐性化疗的患者中的疗效 单组，探索性，多中心，2期，开放式研究 化疗方案 至少1种中致吐性化疗药物 研究终点: 完全应答 (无呕吐，无挽救性药物) 全阶段 (0120小时)，急性期 (024小时)，和迟发期 (24120小时) 无呕吐,无恶心,未使用挽救性药物患者比例 各种严重程度恶心的患者百分比,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,72,止吐方案 (中致吐性化疗方案; Grote)1,P.O.=口服; I.V.=静脉注射; qd=每日1次. 1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,73,基线特征 (中致吐性化疗方案; Grote)1,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,This article was published in J Support Oncol，4(8)，Grote et al，Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron，dexamethasone，and aprepitant，403408，Copyright Elsevier (2006).,74,化疗药物(中致吐性化疗方案; Grote)1,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,75,疗效: 接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的完全应答率(n=58; Grote)1,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,76,疗效:接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的无呕吐率(n=58; Grote)1,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,10%的最常见不良反应 (中致吐性化疗方案; Grote)1,1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,77,78,总结 (中致吐性化疗方案; Grote)1,阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松联合疗法可有效预防中致吐性化疗导致的CINV。 78% 完全应答率 91% 无呕吐 52% 无恶心 79% 未使用挽救性药物 阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松是一个耐受良好的联合 方案，治疗相关不良反应很少。a,a 由研究者评定为可能、很可能或肯定和研究药物有关。 1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,总结,帕洛诺司琼与其他5-HT3 拮抗剂的结构不同。1 帕洛诺司琼比其他5-HT3 拮抗剂更有效。24 5-HT3 的作用局限于急性期，而P物质的作用主要在迟发期。5,6 帕洛诺司琼没有迟发性 CINV的适应症。7 在单组研究中，阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松联合疗法对高和中致吐性化疗均有效。8,9,1. Rojas C et al. Anesth Analg. 2008;107:469478. 2. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 3. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 4. Eisenberg P et al. Cancer. 2003;98:24732482. 5. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241. 6. Hesketh PJ et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):12971302. 7. Aloxi (帕洛诺司琼). Summary of Product Characteristics. March 2010. 8. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164. 9. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.,79,核对当地帕洛诺司琼的适应症,添加阿瑞吡坦后CINV发生率的HCP观点,引入阿瑞吡坦之前的多个研究中，迟发性 CINV的发生率被HCP明显低估 Majem等人的研究目的: 测量进行高和中致吐性化疗患者CINV的认知和真实发生率 1 研究设计: 前瞻性、观察性和单中心研究,2007-2008年1 患者分组1: 含顺铂的高致吐性化疗 (n=56): 阿瑞吡坦+格拉司琼+地塞米松 不含顺铂的高致吐性化疗 (n=26): 格拉司琼+地塞米松 中致吐性化疗 (n=13): 格拉司琼+地塞米松,1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.,HCP=卫生保健专家,80,HCPs准确预测了急性期的CINV1,81,1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.,HCP=卫生保健专家,但不使用阿瑞吡坦时，不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗迟发期CINV的控制被高估1,82,HCP=卫生保健专家.,1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.,总结1,急性期达到良好控制 (90%) HCPs准确预测了急性期呕吐的发生率。 进行含顺铂的高致吐性化疗患者迟发期达到良好控制 (90%) HCPs准确预测了接受含阿瑞吡坦的止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率 进行不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗的患者迟发期的控制不佳 (6080%) HCPs低估了接受不含阿瑞吡坦止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率,83,HCP=卫生保健专家.,1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.,显示阿瑞吡坦成本-效益的证据,84,适当的成本-效益数据必须由当地医学/法务决定,成本-效益的测量,QALY: 调整生命质量年 QALY=1 代表1个完全健康年 QALY=0 代表死亡 ICER: 增量成本-效益比 干预相关的增加成本 干预增加的效益 通常表示为每QALY效益的成本 ICER占优势意味着增加的干预实际导致了成本的下降,86,不同情况下的成本-效益,QALY=质量调整生命年; ICER=增量成本-效益比 (增量成本/增量效益). a ICER占优势意味着QALY增加，成本下降。,1. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Cancer. 2008;16:905915.,大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期1,CINV相关访视的平均费用: $5,299 所有患者中CINV相关访视的平均费用：$731,1. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140.,87,美国医院中首个化疗周期中CINV-相关的卫生资源利用,总结,含阿瑞吡坦的治疗方案在可接受成本水平上改善生活质量。 德国：相当大比例的阿瑞吡坦的成本被抵消，从法定健康保险的角度看，阿瑞吡坦的使用具有成本-效益。1 比利时:使用阿瑞吡坦可能直接节省成本。2 大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期。3,1. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Cancer. 2008;16:905915. 3. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140.,呕吐防治指南,89,ASCO 呕吐防治指南 1,ASCO指南将EMEND (阿瑞吡坦)作为标准疗法的一部分: 在接受高致吐性化疗的患者中，包括所有含顺铂的方案，可预防急性和迟发性CINV 接受蒽环类和环磷酰胺联合疗法的患者中，可预防CINV 每个接受EMEND预防CINV的患者需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用,ASCO=American Society of Clinical Oncology. 1. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.,90,NCCN 呕吐防治指南 1,NCCN指南将EMEND (阿瑞吡坦)作为标准疗法的一部分: 接受高致吐性化疗的患者 接受AC联合治疗的患者 选择接受其他中致吐性化疗的患者 EMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用,NCCN=National Comprehensive Cancer Network; AC=蒽环类+环磷酰胺. 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti呕吐V1.2012. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.,91,NCCN 呕吐防治指南（续）1,NCCN指南将IVEMEND (福沙吡坦二甲葡胺注射剂 )作为接受高致吐性化疗患者的标准疗法的一部分 选择此疗法在第2和3天不需口服EMEND (阿瑞吡坦) IVEMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用,NCCN=美国国家综合癌症网络 1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti呕吐V1.2012. National Comprehensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.,92,MASCC/ESMO 呕吐防治指南1,MASCC/ESMO推荐含EMEND (阿瑞吡坦) 的方案作为以下患者CINV预防的一线用药1 高致吐性化疗 联合使用蒽环类+环磷酰胺 在每个患者中，EMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用。,MASCC=Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO=European Society for Medical Oncology. 1. Roila F et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v232v