课件：09-核苷酸代谢.ppt

第 九 章,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,碱基,戊糖,磷酸,核苷,核苷酸,（演示）,核苷酸的生物功能,1.作为核酸合成的原料（主要） 2.组成辅酶,3.体内能量的利用形式(如:ATP、GTP、CTP) 4.充当载体，活化中间代谢物（如:UDPG） 5.参与代谢和生理调节(如: cAMP、 cGMP),NAD+,AMP,(尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸),核酸的消化与吸收,参加体内的戊糖代谢,排出体外,食物来源的嘌呤、嘧啶很少被机体利用,体内核苷酸的来源：,人体内的核苷酸主要由机体自身合成。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,AMP,GMP,嘌呤核苷酸的结构,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (主要途径) (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway),第一节 嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,头顶CO2； 脚踏谷氨酰胺； 中间夹个甘氨酸； 左一碳，右一碳； 剩下一氮天冬酸。,合成部位,肝 主要 小肠、胸腺 其次 脑、骨髓 无法进行,细胞定位：细胞液,过程,2. IMP（次黄嘌呤核苷酸）的合成,3. AMP和GMP的生成,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,分三个阶段：,1. PRPP(磷酸核糖焦磷酸)的生成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） PRPP,在甘氨酸、一碳单位、谷氨酰胺、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,经9步反应,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺，PRA）,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,消耗GTP,消耗ATP,IMP的合成过程,2,3,4,5,7,6,8,9,10,1,N9,C8,N7 、C4 、C5,N3,C6,N1,C2,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,2、AMP和GMP的生成,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤核苷酸从头合成特点,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,1. 在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环。,3. PRPP是重要的中间代谢物,是5-磷酸核糖的活化形式。,2. PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。,4. IMP是另一重要中间产物，可以分别转变成AMP和 GMP。 IMPAMP, 需GTP；IMPGMP,需ATP。,5. 此过程消耗大量ATP和氨基酸等原料。,6.肝脏是合成途径的主要器官,其次是小肠及胸腺.,嘌呤核苷酸从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,反馈调节和交叉调节调节的意义：,1. 既满足机体需要，又不至于浪费。,2. 维持GTP与ATP浓度的平衡。,核苷酸合成的反馈抑制调节 (feed-back regulation of nucleotide),指核苷酸合成过程中反应产物对反应过程中的某些调节酶的抑制作用。,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为嘌呤核苷酸补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,定义,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,合成过程,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,1. 嘌呤嘌呤核苷酸,2. 嘌呤核苷嘌呤核苷酸,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤核苷酸补救合成特点,过程简单,消耗能量少。,由于基因缺陷而导致HGPRT完全丧失的患儿，表现为自毁容貌症或称为Lesch-Nyhan综合症，是一种遗传代谢病。,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,通过相互转变，以保持彼此平衡,（四）脱氧(核糖)核苷酸的生成,体内脱氧核糖核苷酸（包括嘧啶脱氧核苷酸）是由核糖核苷酸还原生成的，还原反应是在核苷二磷酸（NDP）水平上进行的。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）,反应机制:,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,IMP,AMP,GMP,ADP,GDP,ATP,GTP,dADP,dGDP,dATP,dGTP,嘌呤核苷酸合成的总结,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,它们主要以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰 或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止 核酸以及蛋白质的生物合成。,肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，由此， 这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,6-巯基嘌呤的结构,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),作用：抑制从头合成 抑制补救合成（HGPRT）,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,化学结构与谷氨酰胺相似。,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中 的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,氮杂丝氨酸,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2不 能还原成FH4。由此，嘌呤合成原料一碳 单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的 合成。,氨甲蝶呤,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,部位：肝、小肠、肾脏,嘌呤碱的最终代谢产物。,AMP,GMP,H （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,鸟嘌呤酶,尿酸特点：水溶性差； 正常人血浆内尿酸含量 低，约为0.12-0.36mmol/L(2-6mg%)。,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤核苷酸代谢异常,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,2019/8/27,43,可编辑,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,请分析“核酸营养” 的说法正确吗？,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,从头合成途径 补救合成途径,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳、一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,嘧啶合成的元素来源,1,2,3,4,5,6,CO2,谷氨酰胺,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成过程,先合成嘧啶环，再与PRPP连接。,先合成UMP，再转变为其它嘧啶核苷酸。,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,两种氨基甲酰磷酸合成酶的区别,111,2. 胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成,UDP,UTP,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,在核苷三磷酸水平上进行的,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,3. dTMP的生成,dUMP,dTMP,在核苷一磷酸水平上进行的,（主要）,dUDP,dCMP,H2O,Pi,NH3,H2O,氨基甲酰磷酸的生成,反应起始：,重要中间产物：,乳清酸,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,反应产物：,UMP,UDP UTP dUMP,CTP,dTMP,在核苷三磷酸水平生成,在核苷一磷酸水平生成,dUDP,dCMP,CDP,dCDP,嘧啶核苷酸从头合成小结,嘧啶核苷酸从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,氨基甲酰天冬氨酸,UMP,UTP CTP,PRPP,嘌呤核苷酸 ATP+5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸,天冬氨酸,哺乳动物细胞 氨基甲酰磷酸 合成酶,细菌 氨基甲酰 磷酸转移酶,PRPP合成酶,（二） 嘧啶核苷酸的补救合成,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,利用体内游离的嘧啶或嘧啶核苷，经过简单的反应，合成嘧啶核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,定义,嘧啶 + PRPP,磷酸嘧啶核苷 + PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷 胞嘧啶核苷,尿苷激酶,UMP +ADP,脱氧胸腺 嘧啶核苷,胸苷激酶,dTMP +ADP,合成过程,U，T，乳清酸,脱氧胸苷激酶正常肝中活性低, 再生肝和恶性肿瘤时明显升高。,+ ATP,+ ATP,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,A、嘧啶类似物： 5-氟尿嘧啶（5-FU）结构与T类似。可代谢为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）。,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),UTP,TMP合酶,dUMP dTMP dTDP dTTP,RNA合成原料: UTP/ATP/CTP/GTP,RNA,DNA合成原料: dTTP/dATP/dCTP/dGTP,N5，N10-甲烯-FH4,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,FdUMP与dUMP结构相似，抑制TMP合酶,三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。,B、氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸 与Gln类似，抑制 CTP 和 IMP 合成,UTP,CTP合成酶,Gln,CTP,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2不 能还原成FH4。,C、叶酸类似物：氨甲蝶呤,dUMP dTMP,TMP合成酶,N5，N10-甲烯FH4,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,D、核苷类似物： 阿糖胞苷能抑制CDP还原成dCDP，也能影响 DNA聚合酶活性。 （治疗急性粒细胞性白血病，疱疹性角膜炎， 疱疹性结膜炎。）,CDP dCDP dCTP,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5FU,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,TMP合成酶,CTP合成酶,核糖核苷酸还原酶,嘧啶核苷酸抗代谢物的作用机制,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,肝内进行,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TCA,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TCA,糖异生,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,嘧啶核苷酸分解代谢特点,1 环被打破，易溶于水。 终产物 胞嘧啶、尿嘧啶：NH3、CO2、-丙氨酸 胸腺嘧啶： NH3、CO2、-氨基异丁酸,第二节 嘧啶核苷酸的代谢,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解的区别,关于脱氧核糖核苷酸的生成过程，错误的说法是： A. 需要FMN B. 核糖核苷酸还原酶参与 C. 需要NADPH +H+ D. 需要硫氧化还原蛋白 E. 基本上是在NDP水平上进行的还原反应,对脱氧核糖核苷酸生成描述错误的是： A.所有脱氧核糖核苷酸均在二磷酸核苷水平上还原生成 B.以氢取代核糖分子中C2上的羟基 C.脱氧过程由核糖核苷酸还原酶催化 D. dUMP经甲基化生成dTMP E. 不是所有脱氧核