课件：耐药结核病诊疗进展.ppt

耐多药结核病诊疗进展,四川大学华西医院呼吸内科 陈雪融,定义,1 耐多药结核菌(MDR-MT, Multidrug Resistant Mycobaterium Tuberculosis) 至少同时耐异烟肼(INH)和利福平 (RFP)。,定义,2 耐多药结核病(MDR-TB, Multidrug ResistantTuberculosis ) 指致病菌为耐多药结核菌的结核病。,定义,3 依据既往用药史可进一步分为,初始性,获得性,原发,世界范围内的MDR-TB流行病学,WHO/IUATLD耐药监测项目结果,中国第四次流调结果(2000年),初始耐多药率：7.6%,获得性耐多药率：17.1%,17.1%,7.6%,17.1%,近年，全球耐多药结核占所有结核病人的5.3% 中国为8.3%,中国耐药率顺位,广泛耐药结核,定义 也称为极端耐药性，是对氟喹诺酮类及二线注射剂具耐药性的耐多药结核。 2006年，在世卫组织和美国疾病预防控制中心联合调查之后首次使用了广泛耐药结核的名称。 世界各地均存在，但在前苏联和亚洲国家最为频繁发生，其中包括大量艾滋病毒感染者。 2006年WHO/IUATLD监测数据提示占所有菌阳结核病人中的2%。,耐药结核病产生的原因,化疗方案不合理,药物：不正确的供应/质量,患者：不正确的服药,不正确的抗结核治疗,耐药菌株在人群中的播散,短程化疗的放大效应,化疗方案不合理,无指南、未遵循指南或指南不正确,培训不足,结核病防治规划组织不佳或资金不足,缺乏治疗监测,艾滋病加剧了 耐药结核病的流行,AIDS合并TB的病人 有较高的原始和获得 性耐药。,MTB耐药机理,生物学适应学说,选择学说,遗传学说,生物学适应学说,调节自身酶系统,改变代谢途径,绕过被阻断的代谢环节,完成代谢,继续生存、繁衍,选择学说,耐药菌对某种药物的不敏感 或敏感性很小,化疗时间的推移,耐药菌群取代敏感菌群,MTB的自然变异率为1051010个菌中就有一个突变菌,遗传学说,结核菌DNA链上个别核苷酸配对错误,编码错误的氨基酸,产生异常蛋白质,耐药菌产生,噬菌体以转导方式进入菌体DNA,更多耐药菌产生,反复接触药物，敏感菌被淘汰,临床耐药性产生,耐药基因,rpoB,katG,inhA,kasA,rrs,pncA,embB,gyrA,gyrB,MDR-MTB株是MTB对单个药物 的耐药基因突变累积而成,耐多药结核病的诊断,MDR-TB高危因素 复治失败患者和慢性患者 耐药患者的接触者 类方案治疗失败者 私人诊所抗结核治疗失败者 短程化疗2月或3月末痰涂片仍阳性 复发和返回 暴露于耐药结核病爆发或流行机构者,耐多药结核病的诊断,MDR-TB高危因素 耐药结核病高流行地区的居民 存在使用质量差或质量不明抗结核药物史 在规划执行欠佳地区治疗者 合并吸收不良或急性传染性腹泻 某些地区HIV感染者,耐多药结核病的诊断,MDR-TB的确诊,菌型鉴定和药敏试验证实患者所染致病菌为MDR-MT即可作出诊断,耐多药结核病的诊断,传统的药敏试验方法 Batec技术：常用于测定结核菌对INH、RFP、SM、PZA和EMB的敏感性。 分子药敏试验：通过分子生物学试验(测序、核酸杂交、基因芯片、高效液相色谱分析等）确定耐结核药物基因的存在。 异烟肼、利福平、氨基糖酐类、喹诺酮类抗结核药药敏试验可靠性、重复性相对较好。,耐多药结核病的治疗,个体化化疗方案,外科治疗,营养支持,激素,免疫治疗？,介入治疗？,MDR-TB化疗药物的选择 与方案的制订,化疗原则 参考既往用药史 方案设计时应考虑本国常用的药物和方案，以及一线药和二线药耐药情况 方案应包含至少4种有效或基本有效抗结核药物 抗结核药最好每天顿服 药物剂量应根据体重而定 应及时处理不良反应,2019/8/22,25,可编辑,MDR-TB化疗药物的选择 与方案的制订,化疗原则 注射剂至少使用6月，且培养阴转后至少使用4月 疗程：痰菌阴转后至少持续同一治疗方案18月 DOTS原则 根据有高度重复性和可靠性的药敏试验制定个体化治疗方案 如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用 耐药结核病的早期诊断和及时治疗是取得成功的重要因素,适用于耐药结核病管理的DOTS框架,概念 1998年最早由WHO提出。 在DOTS基础上，预防或减少MDR-TB进一步蔓延或传播的策略。,适用于耐药结核病管理的DOTS框架,基本框架 以DOTS原则为基础 允许不同环境条件不同方法（包括药敏不能实施的地区） 充分的可调整性,适用于耐药结核病管理的DOTS框架,五要素,政府承诺,通过质量保证下的培养和药敏试验诊断MDR-TB,在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案,确保不间断供应高质量的抗结核药物,制定适合DOTS-plus规划的登记和报告系统,选择用药要素,交叉耐药性,既往用药史,药敏试验,依从性与耐受性,治疗MDR-TB的主要药物,一线口服抗结核药：H、R、E、Z、Rfb,注射用抗结核药：Km、Am、Cm、S,氟喹诺酮类药物：Mfx、Lfx、Ofx,口服抑菌二线药：Eto、Pto、Cs、Trd、PAS,第1组,第3组,第2组,第4组,疗效不确切的抗结核药：Cfz、Lzd、Amx/Clv、Thz、Ipm/Cln、high-dose H、Clr,第5组,利福类,利福布丁,亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力优于RFP,血浆半衰期明显长于RFP， 增加与细菌接触时间,氨基糖苷类抗生素,卡那霉素,阿米卡星,卷曲霉素,氟喹诺酮类,最有效的氟喹诺酮类药物强度顺序： 莫西沙星=加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星 不再建议用环丙沙星治疗敏感或耐药结核病,乙硫异烟胺、丙硫异烟胺：价廉，但与异烟肼有部分交叉耐药性 对氨基水杨酸：肠溶剂耐受性好，与其他药物无交叉耐药 第4组药物的“药物加量”：从低剂量开始，在2周内加够剂量,-内酰胺类抗生素+-内酰胺酶抑制剂,分枝杆菌分泌-内酰胺酶,抑制-内酰胺类抗生素的抗菌活性,-内酰胺类抗生素+-内酰胺酶抑制剂稳定性好，不能被-内酰胺酶水解,发挥针对分枝杆菌的抑菌作用,与EMB,OFLX联合应用时，能增强它们的抗菌活性,新大环内酯类,有良好的药代动力学特征，肾脏排泄，不能透过血脑屏障。 与E,AK有协同作用，联合应用获较好疗效。 抗分支杆菌活性以克拉霉素最强。,机理,作用于结核菌核糖体50s亚基,抑制移位酶活性,阻碍肽链延长和蛋白质的合成,发挥抑菌作用,利奈唑胺,合成噁唑烷酮类抗菌药物，对分枝杆菌有良好抗菌作用，与其他抗结核药无交叉耐药性 治疗剂量600mg1200mg/d,疗程318月 肝肾毒性小，不良反应为可逆性中性粒细胞减少及外周神经炎,与细菌70s核糖体启动复合物结合,在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。,增敏药物,乙胺丁醇与二甲基亚砜 机理,增进了药物对MDR-MT的破壁作用,增强INH、RFP、SM对胞内生长的MDR-MT的杀菌活性,氯丙嗪和甲硫达嗪,设计MDR-TB的治疗方案步骤,使用有效或基本有效的一线药物,根据药敏结果和治疗史加用一种注射剂,根据药敏结果和治疗史加用一种氟喹诺酮类药物,根据至少需要4种可能有效药物的原则来增加第4种药物，药敏试验不是选择标准,如果未在前4组药物中未选择到可能有效的药物，征询专家意见后使用第5组药物，至少选用2种。药敏试验不是选择标准,耐多药结核病的常用治疗策略,标准化治疗 标准化治疗，继而个体化治疗 经验性治疗，继而为个体化治疗,标准化方案治疗设计举例,某规划对类治疗失败患者采取标准化类治疗方案：Z-Km-Ofx-Eto-Cs。这些患者40%为XDR-TB。规划难以开展氟喹诺酮类药物和注射剂的药敏试验，希望针对类治疗失败患者设计一个标准化的“解救”方案。 答案：如果XDR-TB比例高，最好采用的治疗方案：种第组药物,个体化治疗方案设计举例,名类和类治疗失败的病人，药敏结果显示对耐药，后患者已经进行了个月的治疗，但对包括在内的其他所有药物敏感，对的耐药情况不清楚。应选用何种治疗方案？ 患者已进行了个疗程含和的治疗，且相当于单用治疗了个月，因此不论如何，选用这些药物都应慎重，不能作为核心药物。注射剂的选择取决于该地区的耐药情况，但患者从未用过，价廉且提示敏感，故该药物可作为首选。 方案可采用：。,患者的处理指南,使用可能有效的第组药物 使用敏感注射剂，考虑延长用药时间（月，如果可能的话全程） 使用新一代喹诺酮类药物如莫西沙星 使用以前方案中没有广泛使用的第种药物，或可能有效的药物 从第组药物中选择种或更多 如果对低浓度异烟肼耐药，考虑使用大剂量异烟肼治疗 如果病变局限，考虑外科手术辅助治疗 确保强有力的感染控制措施的实施 治疗感染 提供综合检测和全程依从性支持,外科治疗,指针：痰涂片持续阳性 对多种药物耐药 肺部病变局