课件：糖皮质激素在中应用.pptx

糖皮质激素在重症患者中的应用,在争议中前行,糖皮质激素的概述,分泌调节,分泌节律,生理状态下，凌晨血浆激素浓度最低，上午8点左右浓度最高,糖皮质激素临床应用史,E.Endall等取得小牛GCS结晶,1935年,美国默克研究实验室首次合成了可的松,1946年,开始用于临床治疗原发性肾上腺皮质功能减退症,1948年,Kendall获生理学和医学诺贝尔奖,1950年,合成的激素达7000种之多,1956年,激素与重症,危重病是一类威胁生命的疾病； 强烈的生理应激对机体产生显著影响； 复杂的内分泌应答反应参与调节剧烈的应激反应,对于危重病患者，HPA功能障碍将导致快速的、致命的结局,在重症监护室中，肾上腺皮质功能低下在患有败血症 、A RD S 、肝病 、H I V、颅脑损伤 、胰腺炎 、烧伤或心脏手术后等的危重症患者中发病率显著增加 。 由于所研究的对象以及所采用的诊断标准不同 ,危重症患者中肾上腺皮质功能低下的发病率差异很大 ( 0 77%) HPA轴在危重病的中作用仍存在争议,对于危重病，HPA轴活性如何？,危重病患者血浆中ACTH和皮质醇水平分离 图A和图B分别表示47名危重病患者入住ICU第1到第7天血浆皮质醇和ACTH浓度水平，阴影区域表示12位对照者皮质醇和ACTH四分位水平范围；对于危重病患者，在第7天，血浆皮质醇平均浓度为16.87.8ug/dL(对照者为11.92.3ug/dL)，血浆ACTH浓度为16.99.5pg/mL(对照者为49.637.9pg/mL),Boonen E., Vervenne H., Meersseman P., et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical IllnessJ. N Engl J Med 2013, 368:1477-88.,从传统理念看，对于危重病患者，在如此强而持续的生理应激状态下，ACTH-皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除ACTH以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：,交感神经-肾上腺系统 细胞间相互作用；直接激活神经-肾上腺皮质轴 免疫系统 免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用；非ACTH的免疫-肾上腺通路 脂肪细胞来源因子 通过非ACTH的免疫-肾上腺通路 外源性皮质醇 通过负反馈抑制ACTH诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少 病原体 与肾上腺皮质细胞Toll样受体结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应,Boonen E., Bornstein S.R., Berghe G.V. New insights into the controversy of adrenal function during critical illnessJ. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015,Boonen等的研究对11名危重病患者和9名对照者注射带有同位素D4的皮质醇后监测D4皮质醇变化 每隔60、120、140、160、170、180min监测血浆中D4-皮质醇变化，危重病患者血浆浓度在各时间点均高于对照者（图B）；危重病患者D4-皮质醇清除率显著低于对照者,这可能与肝肾中皮质醇代谢酶表达和活性受到抑制有关，主要包括位于肝脏的5a-还原酶、5-还原酶和位于肾脏的11-HSD2,皮质醇在组织中的效应,血浆中90%的皮质醇结合于皮质醇结合蛋白（CBG）； 游离状态的皮质醇发挥生物学效应,左图示随着脓毒症和多发伤病程进展，CBG浓度逐渐趋于正常水平，右图示游离皮质醇水平逐渐降低趋于正常水平。空心圆表示脓毒症休克，实心方块表示多发伤，两条虚线之间表示正常水平,糖皮质激素受体分为三类 : G R -表达最多 ,与配体结合后发挥糖皮质激素大部分的功能 ; G R -P能增强 G R- 的功能 ; 而 G R- 主要发挥负向调节作用 ,抑制 G R- 的活性,Indyk JA, Candido-Vitto C, Wolf IM, et al. Reduced glucocorticoid receptor protein expression in children with critical illness. Horm Res Paediatr 2013; 79: 16978.,有研究发现，在患有败血症的儿童体内 ,糖皮质激素的受体 m R NA水平出现了选择性下调的现象 , 表现为 G R- 下降 , G R-P 下降 ,而 G R-变化不明显，导致皮质醇抵抗,糖皮质醇受体异常：,绝对肾上腺功能障碍,相对肾上腺功能障碍,原发性或继发性皮质醇不足,Addisons 病 垂体瘤 脑外伤,危重病相关获得性肾上腺损伤,肾上腺出血、缺血、药物损伤,血浆皮质醇浓度虽高于健康水平，但不足以应对应激状态,肾上腺功能障碍,肾上腺功能障碍分类,激素用于危重病患者,绝对肾上腺功能障碍,对于原发性或继发性肾上腺功能衰竭、危重病之前长期系统使用糖皮质激素治疗的慢性病患者应增加糖皮质激素使用量来应对急性应激反应，有研究甚至增加基础用量的10倍，目前治疗方案仍不明确，基础肾上腺功能、危重病种类及严重程度，基础激素使用情况均影响治疗策略的制定。,全身麻醉的大手术，麻醉前静脉或肌肉注射100mg氢化可的松 术后24小时内静脉注射300mg氢化可的松 术后第2天静脉注射或肌肉注射100mg x 2次 第3天 50mg x 2次 第4、5天双倍基础口服剂量 逐渐减量,Alberto F., Viviana M., Silvia M Therapy of adrenal insufficiency: an updateJ. Endocrine, 2013, 43:514528,基于目前的观念：危重病患者，独立于ACTH通路的皮质醇生成可能增多，降解减少，为了应对剧烈的应激反应，对于肾上腺功能绝对障碍的患者，额外增加激素使用剂量的把控值得进一步研究。,注意！,相对肾上腺功能障碍,2008年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）,1946年，Hans Selye提出在一些应激状态下，肾上腺皮质功能出现耗竭,2017年，美国重症医学会和欧洲重症医学会（SCCM/ESICM）更新了2008年关于危重病相关性糖皮质激素不足诊治指南,2019/8/22,19,可编辑,2017 SCCM/ESICM指南阐述了激素在常见的危重病：脓毒症和脓毒症休克、ARDS、重度外伤中的使用,一、脓毒症,脓毒症患者（包括伴随休克的患者）接受糖皮质激素治疗后28天的死亡率降低， 但是该结果的证据质量较低（RR值的置信区间上限值为1，研究间异质性显著）,脓毒症不伴随休克的患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者28天的死亡率无差异 脓毒症休克患者接受糖皮质激素治疗相对于接受安慰剂患者28天死亡率显著降低,2015年一篇纳入RCT的meta分析中：,Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 12:CD002243,2016年发表在JAMA 的多中心RCT研究了激素用于脓毒症患者是否可以预防脓毒症休克，实验组激素给药方案为：首剂50mg强化可的松静脉注射，24小时持续 静脉输注200mg，共5d，第6、7d100mg，第8、9d50mg，第10、11d25mg,与对照组相比，氢化可的松使用对继发感染发生、肌无力、脱机困难、呼吸衰竭、高血压、消化道出血、溃疡、伤口愈合不良、脑卒中、TIA、惊厥、谵妄发生率无明显影响,Keh D, Trips E, Marx G et al (2016) Efect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis: the HYPRESS randomized clinical trial. JAMA 316:17751785,这篇Meta分析纳入了33项RCTs，共4268位患者，激素主要给药方案为小剂量、长疗程（400mg/d氢化可的松，或等效于氢化可的松的其他激素，疗程3d），脓毒症休克患者可从中获益，且除了高血糖、高钠血症外，不增加继发感染、消化道出血等风险。,二、ARDS,2016年一篇关于延长糖皮质激素使用（大于7天，小剂量甲强龙或氢化可的松）与ARDS结局关系的meta分析纳入了8篇RCTs，分析了ARDS发病14天内的死亡率,每篇研究纳入患者数量60人，分析显示延长糖皮质激素治疗可降低14天内的死亡率,每篇研究纳入患者数量60人，分析同样显示延长糖皮质激素治疗可降低14天内死亡率,Meduri GU, Bridges L, Shin MC et al (2016) Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: analysis of individual patients data from four randomized trials and triallevel metaanalysis of the updated literature. Intensive Care Med 42(5):829840,延长激素治疗不增加ARDS患者院内感染风险,延长激素治疗可减少机械通气时间,2016年延长ARDS患者糖皮质激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS发病7天后开始使用甲强龙，初始剂量为2mg/kg/d， Meduri等和Rezk等在早期（72小时内）使用甲强龙，初始剂量为1mg/kg/d,2017 SCCM/ESICM指南结合2016年延长ARDS患者糖皮质激素使用的meta分析和Meduri等关于ARDS早期出现肺纤维化的研究指出ARDS早期使用甲强龙可降低甲强龙使用剂量，同时能尽早内脱离辅助呼吸、离开ICU。,Meduri GU, Eltorky MA (2015) Understanding ARDSassociated fbroprolif eration. Intensive Care Med 41(3):517520,三、严重外伤,严重创伤组织坏死、出血、缺血-再灌注损伤可激发不可控制的非脓毒症炎性反应，血压难以维持，临床预后差,对19个关于糖皮质激素对严重创伤患者短期死亡率影响的研究（n = 12 269 ）进行meta分析发现不论低剂量还是高剂量糖皮质激素均对死亡率没有影响,1,2,19个临床研究的meta分析纳入人群为不同因素所致外伤患者，糖皮质激素剂量，使用方案差异大，但总体上无显著异质性，考虑到糖皮质激素的潜在的副作用， 2017 SCCM/ESICM指南不建议严重外伤的患者使用糖皮质激素，仍需更多的临床研究探讨这一问题,总 结,危重症患者HPA轴功能障碍，机制尚不明确，交感神经-肾上腺轴、免疫介导的非ACTH通路、炎性因子、血液循环、病原体、外源性激素等可能影响HPA轴功能及糖皮质激素合成和代谢； 肾上腺功能障碍分为绝对功能障碍（肾上腺本身或其上游下丘脑、垂体的损伤）和相对功能障碍（HPA轴正常，但糖皮质激素分泌量不足以应对应激反应）； 绝对肾上腺功能障碍的危重病患者应增加糖皮质激素的使用量，甚至高达基础用量的10倍，但仍需进一步的研究； 2008年，美国重症医学会首次提出危重病相关的糖皮质激素不足（critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI）；,2017 SCCM/ESICM指南阐述了激素在常见