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文档简介

第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,(Cushings syndrome) 武汉科技大学内科学教研室,林 萱,1. 掌握皮质醇增多症(库欣综合征)的主要病因 2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义 临床表现 诊断和鉴别诊断 治疗,Cushings syndrome 皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮质醇为主)过多导致的临床综合征,伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定 义,肾上腺解剖位置,肾上腺,肾上腺下极薄层断面,下丘脑-垂体肾上腺轴,肾上腺,糖皮质激素,肾上腺解剖与相应激素,盐皮质激素,球状带,束状带,性皮质激素,网状带,原发性醛固酮增多症 Cushing 综合征 先天性肾上腺皮质增生症,髓质,肾上腺素 去甲肾上腺素,嗜铬细胞瘤,库欣综合征临床类型: 1. 典型病例 2. 重型 3. 早期病例 4. 以并发症为主者 5. 周期性,临床表现,1 脂质代谢紊乱 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,皮肤菲薄,皮肤弹性纤 维断裂,可见微血管的紫纹;毛细血管脆性增加易有皮下淤血;肌萎缩及无力;骨质疏松,病理性骨折 机制:过多Cortisol致蛋白质分解增加,生糖氨基酸增多致糖异生加强,负氮平衡,2 蛋白质代谢紊乱,外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性 (类固醇性) 糖尿病,3 糖代谢紊乱,机制:过多Cortisol 致潴钠排钾,高血压,低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加,低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),4 电解质紊乱,导致高血压的原因: Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制,5 心血管病变,6 全身及神经系统 肌无力、不同程度的神经、情绪反应,可有类偏狂,7 对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,多血质:(RBC,WBC增多) 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少,8 血液改变,机制:肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征:月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌?) 男性性功能低下:阴茎缩小, 睾丸变软,9 性腺功能障碍,库欣综合征临床表现,ACTH- 非依赖性 肾上腺瘤 30.2% 肾上腺癌 2.7% 小结节样增生 2.7% 大结节样增生 1.4% ACTH-依赖性 Cushings 病 53.4% 异位 ACTH 综合征 9.6%,各种类型的病因及临床特点,(1) 依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1),1、依赖ACTH的库欣综合征,ACTH,F,特征: 垂体ACTH腺瘤 双侧肾上腺增生分泌大量皮质醇,垂体微腺瘤,双侧肾上腺增生,库欣病(垂体瘤所致),(1) 可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤 (2) ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织病理特点:,垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可 抑制其分泌 (2) 不依赖CRH (3) ACTH瘤可同时分泌多种激素,如:PRL,肿瘤组织功能特点:,垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺 皮质增生,由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、 胰腺癌等引起,分型: 1)缓慢发展型 2)迅速进展型,(2)异位ACTH综合征,ACTH,F,Ectopic ACTH,异位 ACTH 综合征,特征 垂体外肿瘤产生ACTH,刺激肾上腺皮质增生并分泌大量F 以 肺、胸腺和胰腺癌多见,TC,H,BC,双侧肾上腺增生,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤,神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,(1)肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20% 成年男性多见 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多 程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观:包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH 的库欣综合征,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下 体积常100g,腺瘤直径5cm 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、 肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多 有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多 DOC:11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),ACTH,F,肾上腺肿瘤引起的Cushing综合征,特征 不依赖ACTH而自主分泌大量F 瘤外和对侧皮质萎缩,肾上腺腺瘤,肾上腺癌,(3)不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生,多为儿童 库欣综合征表现或为家族性发病 肾上腺多结节(多数直径0.5cm) ACTH降低 大剂量DXM不可抑制(自主分泌),(4)不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生 肾上腺增大,重量可达24500g 结节直径0.5cm 多为良性 ACTH降低 大剂量DXM抑制不明显,诊断步骤: (1)是否为库欣综合征 (2)库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,1. 有典型症状、体征者,可根据外观作出诊断 最有价值的体征:满月脸、多血质、紫纹 2. 症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,临床表现,1. 血生化: 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低 2. 影像学检查: X线:骨质疏松,少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT :双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI :垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描 (后位观) 静脉注射放射性药物 5天后照相,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl) 8Am:275+66nmol/L (165-441) 4Pm 129.6+52.4nmol/L(55-138) 12N 96.5+33.10nmol/L(55-138),3.糖皮质激素异常 的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高,夜间可以高于白天,(2) 24h尿游离皮质醇(24hUFC) 血浆游离皮质醇肾小球滤过,大部肾小管重吸收,小部随尿排出, 不受昼夜分泌节律影响,具较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 连续3次正常, 可排除库欣综合征,地塞米松(dexamethasone)抑制试验 目的:下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质 激素抑制?为何选择地塞米松? 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 代谢物尿排泄量低,不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰,皮质醇抗体不与地塞米松反应,不影响血、尿皮质醇测定,目的:鉴别肥胖与库欣病 方法:,连续2天测定试验口服地塞米松0.6 q6h ,0.75mg q8h,1mg qd 前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果:正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50% 以下,库欣综合征多数不能抑制到50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,目的:鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法:口服地塞米松2mg q6h,连续2天测定试验 前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果:库欣综合征患者,大剂量dxm可完全抑制 ACTH分泌,异位ACTH综合征和肾上腺皮质 肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,(4)尿代谢产物测定 a. 24h尿17-OHCS皮质醇和可的松的四氢代谢产物 正常:8.333.8mol/24h尿 异常:55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿,睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸,2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,b. 24h尿17-KS(17-ketosteroid),4.血浆ACTH测定,ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义:库欣病和异位ACTH综合征时,ACTH增 加、昼夜节律消失、CRH降低;与肾上腺肿瘤相 区别,正常值: 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),一、Cushings disease治疗 1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选,最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现,治 疗,暂时性肾上腺功能不足的处理,手术日静注氢化可的松300mg;术后第1天200mg;第23天150mg;第45天100mg;第67天50mg;一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月;术后46个月ACTH分泌功能可恢复,2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者 肾上腺一侧全切,另一侧次全切(90%)或全切,垂体放疗(直线加速器) 术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤),激素替代治疗,3. 垂体放疗:轻症或儿童 成人有效率15%20% 4. 垂体大腺瘤:开颅手术 5. 药物治疗,1)溴隐停(bromocriptine): 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程 36月 副作用:嗜睡、体重增加,5. 药物治疗,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌 手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月,三、不依赖ACTH的双侧肾上腺结节性增生,1. 双侧肾上腺切除 2. 糖皮质激素替代治疗,四、 异位ACTH综合征 1. 治疗原发性肿瘤 2. 不能根治者,药物治疗,皮质醇合成抑制剂 美替拉酮(metopyronetest, metyrapone) 氨鲁米特(aminoglutethimide) 米托坦(0,p-DDD) 酮康唑(Ketoconazole),Cushings disease进行垂体或肾上腺手术前后的处理,一旦切除垂体或肾上腺病变,皮质醇分泌锐减,有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险,故手术前后需妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg,以后每6小时1次100mg,次日起剂量渐减,5-7天可视病情改为口服生理量。,预后,有效治疗者: 病程久者: Cushing病:,复习思考题,1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点? 2. C

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