课件：药物分析17合成抗菌药物的分析.ppt

药物分析,第十七章 合成抗菌药物的分析,Company Logo,,前言,合成抗菌药物,是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物(化学治疗剂),磺胺类,喹诺酮类,抗结核类,抗真菌类,Company Logo,,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,喹诺酮类药物的分析,Company Logo,,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,Company Logo,,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),Company Logo,,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,F：生物利用度。药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。 t1/2：末端消除半衰期。末端相血药浓度下降一半所需的时间。其直观反映了药物从体内的消除速度。,Company Logo,,喹诺酮类药物化学结构,取代的氮原子,羧基,酮羰基,(3代)取代氟原子,可有不同取代基,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,萘啶酸,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,吡哌酸,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,诺氟沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,环丙沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,左氧氟沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,加替沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,司帕沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,莫西沙星,Company Logo,,喹诺酮类兴味常见药物,性质,氮,酸碱两性,羧基,在水和乙醇 中溶解度小,溶解 性,碱性和酸性中有一定的溶解度,具有共轭基团,有紫外吸收特性,紫外吸收光谱特性,Company Logo,,无,环丙沙星,喹诺酮类兴味常见药物,性质,氧氟沙星,旋光 性,左氟沙星有,遇光可 分解,分解 反应,产生光 毒性,3,4位为羧基和酮羰基的药物,与金属离子络合,与金属离子反应,活性会降低,Company Logo,,鉴别 试验,与丙二酸反应,喹诺酮类药物为叔胺化合物,与丙二酸在酸酐中共热时,有,棕色,红色,紫色,蓝色,对叔胺有选择性,但机理尚不清楚,Company Logo,,鉴别 试验,紫外分光光度法,喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系,在紫外区有最大吸收波长,可用来鉴别,Company Logo,,鉴别 试验,TLC法,展开,比移值,对照,HPLC法,保留时间,峰面积,红外,IR,Company Logo,,特殊杂质检查,杂质 来源,工艺杂质,降解杂质,生产过程,贮运过程,原料、试剂、中间体、副产物、异构体,贮藏、运输、使用过程中产生,Company Logo,,氧氟沙星中有关物质,通过HPLC法检查,Company Logo,,含量 测定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色谱法,Company Logo,,磺胺类药物化学治疗药物，母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)。 磺胺类药物的贡献： 控制了死亡率很高的细菌性传染疾病； 磺胺类抗菌药物用于临床后，又研发出磺胺结构的利尿药、降糖药; 作用机制的阐明开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径。,第二节磺胺类药物,Company Logo,,一、发展概述 1908年合成作为偶氮染料的中间体的对氨基苯磺酰 胺。 1933年发表有磺胺结构片段的磺胺米柯定（百浪多 息，Prontosil）治疗由葡萄球菌引起败血症报告，研究 证明其具有抗抑链球菌和葡萄球菌的作用。 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,Company Logo,,研究结果： 百浪多息及可溶性百浪多息在体外均无抗菌活性，其结构中的偶氮基团并非其抗菌活性的“生效基团”。 推论： 具有抗菌活性的是其体内代谢物对氨基苯磺酰胺。 磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。,Company Logo,,40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。 目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。,Company Logo,,化学结构,磺胺嘧啶,总的结构,Company Logo,,化学结构,磺胺甲恶唑,总的结构,Company Logo,,化学结构,磺胺多辛,总的结构,Company Logo,,化学结构,磺胺异恶唑,总的结构,Company Logo,,芳伯 胺基,磺酰 胺基,磺胺嘧啶显棕红色,磺胺脒显玫瑰紫色,磺胺醋酰可显棕色,磺胺熔融显紫蓝色,多为白色或类白色结晶性粉末,理化性质,性状,熔 融 变 色,碱性,酸性,Company Logo,,理化性质,磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基, 在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应,再与-萘酚发生偶合反应,产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反应,药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子如银铜钴取代,生成不同颜色的金属盐沉淀,磺酰氨基反应,Company Logo,,理化性质,磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀.,苯环上的反应,主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可发生溴代反应.,N1和N4上取代基的反应,Company Logo,,磺胺醋酰钠显蓝绿色,磺胺多辛显黄绿色放置变淡蓝色,磺胺异恶唑显棕色放置变暗绿色,磺胺嘧啶显黄绿色，放置变紫色,磺胺甲恶唑显草绿色,鉴别试验,磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随N1取代基不同而不同。,金属离子的取代反应,Company Logo,,NaOH不能过量,否则实验会失败,鉴别试验,机理,Company Logo,,橙黄-猩红色,重氮-偶合反应机理,鉴别试验,芳胺反应机理,Company Logo,,鲜黄色,磺酰醋酸钠,鉴别试验,钠盐反应,红外指纹特征,红外分光光度法,峰面积,保留时间,HPLC法,Company Logo,,TLC法,碱性溶液的澄清度与颜色,特殊杂质检查,酸度,特殊杂质检查,氯化物检查等,Company Logo,,非水溶液滴定法,HPLC法,含量测定,永停滴定法,Company Logo,,提取方法,含量测定,净化方法,体内合成抗菌药物分析,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广