课件：疾病防治性研究与评价——科研方法硕士.ppt

疾病防治性研究与评价,河北医科大学公共卫生学院 流行病学与统计学教研室 杨洁,内容,第一节 实验流行病学概述 第二节 防治试验的评价方法随机对照试验 第三节 药物不良反应的研究与评价,观察（observation） 利用一些方法，在不干预、自然的情况下 认识自然现象的本来面目，描述现状，分析规 律。 观察性研究并不刻意改变研究对象的自然 暴露。,观察与实验,概述流行病学实验（epidemiological experiment）,实验（experiment） 采用一些人为方法改变自然现象，从而使 一些本来在自然情况下并不显露的现象显示出 来。 实验性研究中，为了达到研究者的目的， 对研究对象刻意安排了特殊暴露。,概述流行病学实验（epidemiological experiment）,概述流行病学实验（epidemiological experiment）,定义 将研究人群随机分为实验组和对照 组,研究者对实验组施加某种干预措施, 对对照组施加对照措施后，随访并比 较两组研究人群中所研究结局的差别, 以判断干预措施的效果的一种研究方 法。,实验流行病学研究原理示意图,结局,结局+,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,样本,目标 人群,结局+,结局,第一节 概述,特 点,前瞻 前瞻性研究 干预 施加一种或多种人为干预处理 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的或可比的实验组和对 照组,与队列研究的异同相同点,都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来检验病因假设。 两者都要求除研究因素以外，其他因素在两组要有可比性。 在研究的开始时，两种方法都要求研究对象不具有且有可能发生研究结局，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中结局变量的发生情况。,与队列研究的异同不同点,分组： 实验随机分配原则 队列是否暴露于某因素 干预措施： 实验实验组给予干预措施，对照组无 干预措施或安慰剂 队列在自然状态下，观察两组疾病发生 验证病因的效力： 实验在人为控制的现场条件下进行观察， 影响研究结果的因素被很好的控制。 效力强。 队列在自然状态下进行观察，影响研究结 果的因素复杂，效力弱。,第一节 概述,原则,对照原则 随机原则 盲法原则,分类 临床试验（clinical trial） 现场试验（field trial） 社区试验（community trial）,概述流行病学实验（epidemiological experiment）,临床试验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于评价某药物或者治疗方法的效果。 现场试验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于评价某疫苗预防疾病的效果。 社区试验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。如：评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果。,概述流行病学实验（epidemiological experiment）,防治试验的评价方法随机对照试验,一、疾病防治研究与评价的重要性,1、英国1976年对药物疗效作了调查，结果2657种制剂里，被认为不合格的有35% 2、美国16500种自称为有效的药物中，只有434种是与其说明相符的。 3、在肝硬化病人中做门腔静脉分流术既往被认为是有效的，但经设置对照加认比较后，发现此种手术与对照组相比，实际上缩短了病人的寿命。 4、多年来，认为孕妇注射雌激素能预防流产。而英国一项研究表明，注射雌激素与注射安慰剂者的流产发生率并无显著差别。反而发现注射雌激素保胎的孕妇所生女儿中有多人患了阴道腺癌。,二 临床疗效研究的特点,（一）具有实验性研究的特性 1、对照的原则 2、随机化的原则 3、盲法的原则 4、重复的原则 （二）研究对象具有特殊性 （三）要考虑医学伦理道德 （四）要科学评价临床疗效,三 临床疗效研究的方法,随机对照试验 （randomized controlled trial，RCT） 非随机对照试验 （non-randomized controlled trial）,随机对照试验,1 概念 随机对照试验是将研究人群随机分 为试验组与对照组，将研究者所控制的 措施给予试验人群后，随访并比较两组 人群的结果，以判断措施的效果。,随机对照试验,2 特点 （1）研究对象分组时必须采取随机原则；实验 组和对照组的每个成员必须是来自一个总体的 抽样人群，并且是随机分配到两组中。 （2）实验必须设立对照。 （3）实验方向是随着实验的开始向前进行的。 （4）为了控制人为主观心理因素对结果的影响，最 好使用盲法观察结果。,随机对照试验,3 实验步骤 （1）制定实验计划 （2）确定研究人群 （3）样本含量的估计 （4）设立严格的对照 （5）随机分组 （6）盲法应用 （7）资料的收集与分析,随机对照试验,3 实验步骤 （1）制定实验计划 明确实验目的 明确实验对象的具体要求和来源（诊 断标准、研究对象的代表性） 明确规定研究因素和观察指标 确定观察时间及如何进行资料的收集 应说明要采用的统计分析方法,随机对照试验,3 实验步骤 （2）确定研究人群 原则： 研究对象的选择必须使用统一的诊断和排除标准 被选的对象应该能够从中受益。 尽可能选择症状和体征明显的研究对象 尽可能不用孕妇做研究对象。 尽量选择依从者作研究对象（避免偏倚）,随机对照试验,3 实验步骤 （3）样本含量的估计 决定因素 某种指标在人群中发生的频率P； 实验组和对照组要比较的数值差异的大小d； 检验的显著水平（第一类错误）和检验效力1-； 单侧检验还是双测检验 。,随机对照试验,3 实验步骤 （3）样本含量的估计 计数资料 计量资料,p1：对照组发生率 p2：试验组发生率,：（p1+p2）/2 Z:为水平相应的标准正态差 Z：为1-水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小,：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差 Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N30时,随机对照试验,3 实验步骤 （4）设立严格的对照 必要性： 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，合理的对照成功地将干预措施的真实效应客观地、充分地暴露或识别出来，使研究者有可能作出正确的评价。,八 确定对照的方式,对照的意义： 1、区分处理因素与非处理因素的效应，是比较 的必要基础 例：老年性慢性支气管炎 气候转暖，自然缓解；药物治疗,对照组：,处理组：,比较结果,第二节 设计与实施,2）最大可能地避免下列因素或现象对临床试 验研究结果的影响： 不能预知的结局 疾病的自然史 霍桑效应（Hawthrone effect)： 安慰剂效应（placebo effects): 潜在未知因素的影响 3）确定不良反应,八 确定对照的方式,第二节 设计与实施,不能预知的结局 指由于个体生物学差异的客观存在，使得同一种疾病的发生、发展和结局的自然史在不同的个体中表现出来的疾病特征不一致；且不同个体对于同一种治疗的反应也可能不同；不同病型或病情的患者，对治疗的反应也可能不同。,疾病的自然史 不同疾病的发生、发展过程有一定的变化规律，有些疾病有自愈倾向，有些有季节性或周期性波动。如果没有对照就不能说明问题。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可对比的对照组，很难与干预措施的真实效果区分开来。,霍桑效应（Hawthrone effect） 指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受干预的特异性作用无关，是患者的一种心理、生理效应，对疗效多产生正向效应。,安慰剂效应（placebo effects): 患者由于依赖药物而表现出的一种正向心理效应。若以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，更应排除安慰剂效应。,潜在未知因素的影响： 一些可能未被我们认识的影响干预效应的因素的作用,随机对照试验,3 实验步骤 （4）设立严格的对照 常见对照方式 标准对照（standard control） 安慰剂对照（placebo control） 交叉对照（crossover control） 互相对照（mutual control） 自身对照（self control）,标准对照 又称“阳性对照”,与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。,随机对照试验,安慰剂对照 又称“阴性对照”。 药物常具有特异和非特异效应，为了排除非特异 效应的干扰常用安慰剂作对照。 适用于目前尚无有效药物治疗的疾病 适用于较轻病情 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化，采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 病情较重的可采用 （试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）,随机对照试验,交叉对照 按随机的方法将研究对象分为甲、乙 两组，甲组先用实验药，乙组先用对照 药。一个疗程结束后间隔一段时间以消除 治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照 药，乙组用实验药。最后分析和比较疗 效。,随机对照试验,时间方向,组1,组2,组1,组2,洗脱期,交叉对照示意图,互相对照 若同时研究几种药物或治疗方案时，可以不设专门的对照，分析结果时各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。,随机对照试验,自身对照 同一组病人先后接受两种不同的治 疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。,随机对照试验,随机对照试验,3 实验步骤 （5）随机分组 原则： 所有的对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响。 目的：为使对照组和实验组具有可比性。 方法： 简单随机化 （simple randomization） 区组随机化 （block randomization） 分层随机化 （stratified randomization）,简单随机分组： 将研究对象按照个人为单位用掷硬币、抽签、随机数字表等方法，将研究对象交替随机分配到实验组和对照组中去。 优点： 简单易行、随时可用，不需要专门的工具。 缺点： 要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。研究对象数量大时，有时难以做到。但它是理解其他随机分组方法的基础,随机对照试验,简单随机分组（simple randomization） 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,随机对照试验,随机对照试验,区组随机化 将条件相近的一组受试对象（如年龄、性别、病情相近）作为一个区组，再将每个区组内的研究对象进行随机化分组。,分层随机分组 按照研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到实验组和对照组。 优点：增加组间均衡性，提高实验效率。 缺点：分组前需要有一个完整的研究对象名 单。（同简单随机分组）。,随机对照试验,随机对照试验,3 实验步骤 （6）盲法应用 盲法（blinding, masking）是指临床 试验中，不让受试者、研究者或其他有关 工作人员知道受试者接受的是何种处理， 从而避免他们的行为或决定干扰试验结果,为什么实施盲法 受试者知道自己的分组情况时，可产 生各种心理作用，影响对治疗效果的准确 测量。 研究者或观察者知道分组情况时，会 自觉或不自觉地干扰他们对治疗效果的判 定等。 资料分析人员知道分组情况时，可能 会影响到对资料的取舍、整理、分析方法 的选择。,随机对照试验,盲法分类 单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况,随机对照试验,单盲（single blind） 指受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。 优点 ：避免来自研究对象的偏倚 ；有利于试验的安全性 。 缺点 ：不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。 注意事项：疗效考核尽可能采用客观指标,随机对照试验,双盲（double blind） 指研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况； 优点 减少观察性偏倚。 缺点： 设计复杂，执行较困难。 注意事项 试验药的制剂应防止破密 ； 保证研究对象的安全 ； 不适用于危重病人 。,随机对照试验,三盲（triple blind） 研究对象和执行试验的研究者及资料的统 计分析人员都不知道试验的分组情况。 优点 ：减少资料分析时产生的偏倚，使研究 结果更符合客观情况。 缺点：减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。,随机对照试验,非盲（开放）临床试验 研究对象、临床医师和研究者都知道病人接 受治疗的具体内容。 多用于外科手术、评定某些生活方式的改变。 缺点 ： 容易产生观察性偏倚； 分配在对照组的患者依从性不佳。,随机对照试验,资料的收集与分析,随机对照试验,资料的收集 ： 设计调查表； 采用访问法、信访法或电话访问法等。 资料的分析 ： 仔细核对资料 ； 确定评价指标； 确定分析方法 。,随机对照试验,评价治疗措施效果的指标,有效率（effective rate） 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 不良事件发生率（adverse event rate） 生存率（survival rate）,有效率（effective rate） 治愈率（cure rate）,随机对照试验,病死率（case fatality rate） 不良事件发生率（adverse event rate） 生存率（survival rate）,随机对照试验,RCT的偏倚及其控制 （1）选择性偏倚 选择研究对象和分组时由于人为的干 预而导致的偏倚，使研究结果偏离真 实情况。 控制严格掌握研究对象的入选标准， 并使用随机法 。,随机对照试验,RCT的偏倚及其控制 （2）测量偏倚 收集资料过程中因仪器或试剂问题产生的误差，以及观察者操作的误差和被观察者主观的误差。 控制仪器和试剂的标准化和操作的规 范化。,随机对照试验,RCT的偏倚及其控制 （3）干扰和沾染 干扰：是指实验组额外地接受了其他药物或其他的治疗措施，从而人为地夸大疗效的假象。 沾染：是指对照组的患者额外的接受了试验 组的药物，从而人为地造成一种夸大 对照组疗效的现象。 控制使用盲法，并严格掌握药物的使用 和治疗方案。,随机对照试验,RCT的偏倚及其控制 （4）依从性 临床依从性：是指患者执行医疗措施的 程度。 好的依从性是提高疗效、改善患者预 后、保证获得真实效应的重要条件,随机对照试验,实验设计阶段提高依从性的措施： 尽可能缩短研究持续的时间； 在水平较高的医院开展研究； 选择居住地离医院近的病人,实验实施阶段提高依从性的措施： 充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性； 与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作； 在随访时尽量给病人方便； 多提醒研究对象按时服药或定期检查； 与病人的家属搞好关系。,随机对照试验的优点,可对研究对象的条件、暴露和结果的评价进行标准化 通过随机分配可以平衡实验组和对照组中已知和未知的混杂因素，提高两族的可比性 由于实验组和对照组是同步进行比较的，外来因素的