课件：第六篇血液系统疾病.ppt

第六篇 血液系统疾病,第十章,淋巴瘤,张义成,学时数：1学时,讲授目的和要求,1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期 2.熟悉淋巴瘤的治疗原则,讲授主要内容,概述 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤 以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓 主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状 淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异,概 述,淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下 列因素有密切关系 感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 细菌感染如幽门螺旋杆菌 免疫因素: 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有 较高程度的相关性 理化因素 环境污染,病因和发病机制,病 理,淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)两大类 比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是两类不同的肿瘤,Lymphoma,Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg) HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采用Rye会议方法分型,霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）,经典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,经典型霍奇金淋巴瘤,NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,WHO的2001年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL）,T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型,WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 2%,NHL生存率分组,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,主要惰性NHL种类,滤泡型淋巴瘤 （ FL ） 小细胞淋巴瘤（ SLL ） 淋巴结边缘带淋巴瘤（ MZL ） 结外边缘带淋巴瘤 （ MALT ） 脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) 淋巴浆细胞样淋巴瘤 （ LPL）,套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节 边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据,图: 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞 的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍; 右下角插图为高倍镜视野400倍),淋巴结肿大 无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右侧，其次为腋下淋巴结肿大 邻近器官压迫 如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症,临床表现,图: 红圈示颈部淋巴结肿大,图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大,全身症状 有些病例以不明原因持续或周期性发热为主 要起病症状 盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HD 患者,Fever and systematic symptoms,About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever,结外病变 肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔内病变， 皮肤损害,图:箭头所示为皮肤T 淋巴细胞性淋巴瘤,表 现为皮脂膜炎样皮损,其他 骨骼、神经系统、泌尿生殖系统病变以及 骨髓浸润、胸腺、乳腺和甲状腺等,血液和骨髓象： 大多无特异性，如骨髓象中发现R-S细胞对诊断有帮助 其他化验： ESR NAP LDH,实验室检查,霍奇金淋巴瘤,血液和骨髓象： 白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病 细胞遗传学及分子生物学检查: 染色体异常: 染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等,非霍奇金淋巴瘤,对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查 详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断 病理学诊断：淋巴结穿刺与活检,诊断标准,分 期,仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。HL的分期能很好的反映病变的程度及范围 NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性,分期标准采用Ann Arbor分期,淋巴结炎 颈部淋巴结结核 肿瘤转移性淋巴结肿大 发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别,鉴别诊断,近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或单用化疗,治 疗,霍奇金淋巴瘤,HD的治疗原则： A期或IIA期：首选放疗(作次全淋巴结照射) IB期、IIB期：首选全淋巴结照射 IIIA1期： 全淋巴结照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情进行放射治疗。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24),直线加速器 剂量：根治剂量45Gy/46周 预防剂量40Gy/45周 放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野 次全淋巴结照射，全淋巴结照射 韦氏环野 注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童 患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍， 放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要 特别注意保护肺肾等重要器官,HL的放疗,主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵隔大肿块的病例。目前MOPP方案已成为治疗HL最广泛应用的方案 MOPP方案 (28天重复疗程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：长春新硷 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基苄肼 100 mg/m2 po d1d14 P：泼尼松 40 mg/m2 po d1d14,HL的化疗,约有半数以上病例经适当的治疗可达到理 想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。 目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为 放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法， 仅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,根据病理组织类型选择不同的化疗方案 低度恶性组：该组I及II期放疗后可无复发，存活达10年。III及IV期患者中数生存时间也可达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故主张尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗,NHL治疗方案选择,中度恶性组：病理分期I期病人可单用放疗；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）为主的化疗方案，在全身症状控制后，给予肿瘤所在区域的放疗 高度恶性组：应以化疗为主，CHOP方案为中、高度恶性NHL的标准治疗方案。淋巴母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案,难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者，原则上应联合化疗，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免疫功能,CHOP方案 环磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100 mgm2，po d1d5 （每3周为一周期）,NHL治疗方案,m-BACOB方案（每3周为一周期） 博来霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 环磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 长春新碱 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氢叶酸 10 mgm2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始,MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氢叶酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 环磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 长春新碱 1.4 mgm2，iv，d8,d22 泼尼松 75 mg，po，共4周 博来霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周为一周期，共3个周期，或连续应用12周）,干扰素及其他 生物治疗在NHL治疗中有一定地位，最近资料表明中度恶性NHL在个疗程CHOP化疗中如再加干扰素(IFN-2a)可明显提高五年治愈率。近年来，应用人源化单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效,CHOP美罗华 用于初治的滤泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%) (n=201),CHOP（） （n=187),CHOP 美罗华治疗初治FL的PFS比较,Years after end of induction,MabThera + CHOP (137/147),CHOP (94/124),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 1 2 3,Proportion progression-free,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p 0.05,现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段。一般来说年龄60岁，一般状况尚可，无重要脏器严重功能损害，无严重或未控制的感染，无严重药敏史等，均可进行自身或异基因造血干细胞移植,造血干细胞移植,*：随访时间（中位55