PK_PD理论在抗菌素应用中的意义.ppt

抗生素的PK/PD理论及其在重症感染中的应用,一、药动学及药效学相关概念 二、抗生素的PK/PD分类及依据 三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用 四、重症感染治疗的几个原则,PK/PD 基本概念,PK（药物代谢动力学）：机体对药物产生的处置作用，包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄(ADME)的动态变化过程。 PD（药物效应动力学）：药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体的治疗作用和不良反应。,PK相关参数,峰浓度（peak concentration, Cmax）： 药物吸收过程中的最大浓度 达峰时间（peak time, Tmax）： 药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）： （area under the curve, AUC） 描述吸收到体内药物的总量,PD相关参数,最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)： 指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度 抗菌素后效应(postantibiotic effect, PAE) ： 指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然 受到持续抑制的效应。 PAE机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而 致细菌非致死性损伤、再生长延迟。 影响PAE的因素： 细菌的种类和接种量； 细菌与药物接触时间； 抗菌药物种类和浓度； 联合用药,PD相关参数,防耐药突变浓度（MPC）： 防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗（MSW）： 是MPC与MIC之间的浓度范围 这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力,PK/PD相关参数,突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC）,一、药动学及药效学相关概念 二、抗生素的PK/PD分类及依据 三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用 四、重症感染治疗的几个原则,根据药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物 浓度相关。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。 与时间有关但半衰期较长或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,抗生素的分类及依据,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用取决于 与细菌接触时间,时间依赖性且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑、两性霉素B、棘白菌素类,多数-内酰胺类、大环内酯类、 林可霉素类、利奈唑胺,阿奇霉素、四环素类、 糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数 AUIC=AUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90,主要参数 TMIC,主要参数 AUIC =AUC/MIC,一、浓度依赖性抗菌素,1.代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B 2.药物特点：其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 3.评价参数 ： SBA（血清杀菌活性）、FBA AUC0-24/MIC(AUIC)、 Cmax/MIC 4.合理应用的关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 保证每日剂量，而给药次数参考半衰期尽可能减少。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可每日一次给药。,SBA或FBA,SBA： 指给药后在18-24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA：可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1h ，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre，血清抑菌滴度) 临床应关注AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小,增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。 Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,MIC对浓度依赖性抗生素PD的影响,MIC升高： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低 抗菌活性明显下降,二、时间依赖性抗菌素,1.代表药物：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 2.药物特点：当血药浓度致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果达到饱和；随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，杀菌活性不断增加 3.评价参数： %TMIC 血药浓度超过MIC90维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval） 4.合理应用的关键：优化细菌暴露于药物的时间,超过用药间歇 40%为敏感限,抗菌素血清浓度(C),用药间歇 (hours),PD 敏感限 (mg/L),Acar. J Chemother 1999;11:4450,MIC,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，% TMIC的时间达到40%-50%，细菌的清除率可达85%以上 % TMIC若40%-50% 可达满意杀菌效果 % TMIC若60%-70% 表示杀菌效果很满意 但对于多重耐药菌，% TMIC需要大于90%以上,MIC与TMIC的关系,三、时间依赖且PAE较长的抗菌药物,代表药物：阿奇霉素等部分大环内酯类 、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,一、药动学及药效学相关概念 二、抗生素的PK/PD分类及依据 三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用 四、重症感染治疗的几个原则,1、氨基糖苷类日剂量单次给药,1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 3、其耳、肾毒性较大，应注意Cmax不得超过最低毒性剂量，应注意单次投药最大剂量。,氨基糖苷类药物每日一次和每日三次 使用之间的比较,2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究,1.氟喹诺酮类抗菌药属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。 2.评价参数：Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上；对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25-30；Cmax/MIC达8-10较为合适 3.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2和PAE，多数为日剂量1-2次给药。,3、-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素为时间依赖性，评价参数: %TMIC T1/2 为1-2小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2-3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC T1/2为30-60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药 碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,增加每天给药次数,延长点滴时间,美平：半小时注射和延长注射时间的药效学比较,Jaruratanasirikul S, Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(4):1337-9.,美平不同给药方案抗铜绿假单胞菌达标率,Lomaestro ,Antimicrob. Agents Chemother.2005; 49(1): 461 - 463.,4、大环内酯类PK/PD研究,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。 评价参数：TMIC 、T1/2和PAE 某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,一、药动学及药效学相关概念 二、抗生素的PK/PD分类及依据 三、PK/PD指导不同类抗菌药物的应用 四、重症感染治疗的几个原则,来自WHO的警告,在发达国家无效抗菌素的使用以及在发展中 国家小剂量的使用抗菌素终将导致耐药菌株的不断生长。 （Reuters Health Information Sept.12,2001）,临床不规范的给药方式的不良后果,常见不规范的给药方式： 1.抗菌谱未完全覆盖 2.给药延迟 3.剂量不足 不良后果： 1.细菌不能彻底清除 2.耐药细菌的产生 无药可用,花费 大,临床失败,重症感染治疗的几个原则,1.及时应用 2.负荷剂量 3.联合用药 4.充分剂量,1.脓毒症休克患者：低血压出现后应尽可能早的应用抗生素！ 2012年SEPSIS指南建议应于入院后1小时内开始应用广谱杀菌药物！ 2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖！,及时应用,负荷剂量 1,一.MRSA的治疗 1.替考拉宁 血清蛋白结合率高，负荷剂量有助于尽快达到有效杀菌浓度 负荷剂量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管肾功能情况 维持剂量：400mg，Ivggt，qd，需要根据肾功能减量 2.万古霉素 预测万古霉素药效的重要参数AUC/MIC应400mg/(Lh)。 当MIC1mg/L时，为使AUC/MIC达标，应保持谷浓度在15-20mg/L,因此正常成人推荐剂量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，肾功能减退酌减。 若用于严重MRSA感染，需要先给与25-30mg/kg的负荷剂量，并保证谷浓度在20-25mg/L。 当MIC2mg/L时，应换用利奈唑胺，因为增加剂量也无效，且会增加肾毒性。,负荷剂量 2,二.多耐药G-杆菌的治疗 1.替加环素：首次负荷剂量100mg，以后50mg，Q12h 2.美罗培南： 先给与0.5g，中心静脉缓慢推注，接着按照1g，3小时匀速输注，Q8h 3.多粘菌素B、E 三、抗真菌药物,联合用药,1.对于多耐药菌常规给药剂量不能达到有效杀菌浓度，尤其是MIC较高的菌株，需要联合用药并给与充分剂量 碳青霉烯类耐药的G-杆菌常用的联合用药方案： 1.碳青霉烯类联合舒巴坦或舒普深 2.碳青霉烯类联合替加环素或者多西环素 3.替加环素联合舒巴坦 2.复杂危重病患者，高度怀疑球菌、杆菌及真菌混合感染者，“重拳出击”：广谱、杀菌、全覆盖,充分剂量 1,作为联合方案