课件：药物化学复习笔记.ppt

药物化学,复习,药物化学-绪论,药物化学是一门发现与发明新药、合成药学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。 创制新药 提供使用药物的化学基础 研究药物生产的工艺 随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容,重要合成药物发明的年代,30年代 磺胺类药物 40年代 青霉素类抗生素 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物：性激素、皮质激素、口服避孕药 70年代 化学治疗药：心血管、肿瘤、内分泌 80年代 合成抗生素等 90年代 现代药物化学：酶、受体、离子通道、神经递质、细胞因子、病毒药物、新一代抗肿瘤药物,新药研究的发现阶段discover,新药研究的开发阶段development,创新药物研究,新药研究的发现阶段,创新思想 新药设计 化学合成（植物来源、抗生素。） 工艺专利 构效关系研究，活性筛选 生物靶点寻找 生物信息学 发明阶段（先导化合物发现） 获得自主知识产权（化合物专利）,新药研究的开发阶段,药效学试验 用途专利 药理、毒理、质量标准 制剂研究 处方专利 稳定性研究 发展阶段 批准与市场,药物的化学本质,化学结构、理化性质。 药物的体外化学 鉴别、杂质、 稳定性 药物的体内化学（代谢） 体内的化学变化：吸收、分布、代谢、排除。,药物的命名,商品名，通用名，化学名 化学名 母体、官能团、位次 次序规则 小的原子或基团在先，大的在后。 按字母顺序排列,中枢神经系统,镇静催眠药 巴比妥类、苯二氮卓类、吡唑坦类 抗癫痫药 环内酰脲类、苯骈二氮卓类、其它类 抗精神失常药 吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类、二苯氮卓类、其它类 抗抑郁药 三环类、MAOIs、SSRIs、其它类 镇痛药 吗啡类镇痛药（天然）、合成镇痛药 中枢兴奋药 黄嘌呤类、酰胺类衍生物,作用靶点,镇静催眠药 降低大脑皮层兴奋性，使人产生类似正常的睡眠 抗癫痫药 抑制大脑神经无的过度兴奋 抗精神病药 DA受体阻断、DA5-HT平衡拮抗 抗抑郁药 NE和5-HT与重摄取抑制剂 镇痛药 阿片受体与内啡肽,哌替啶,地西泮,氯丙嗪,氟西汀,吗啡,咖啡因,本章知识重点,1、吗啡与哌替啶（天然药物结构简化） 2、地西泮与奥沙西泮（体内代谢活性产物开发新药） 3、地西泮与艾司唑仑（根据药物失活途径开发稳定性高的药物） 4、氯丙嗪（根据临床观察抗组胺药异丙嗪副作用开发，DA受体拮抗药） 5、卤加比（ 抑制神经递质氨基丁酸前药）,外周神经系统药物,传入神经与传出神经 传出神经 运动神经 植物神经 交感神经 副交感神经 迷走神经 神经递质 乙酰胆碱、去甲肾上腺素、组胺 药物 拟胆碱药、拟肾上腺药、抗胆碱药、抗肾上腺药,胆碱受体药物类型,拟胆碱药 胆碱受体激动剂（氯贝胆碱）、胆碱酯酶抑制剂（溴新斯的明） 抗胆碱药 M胆碱受体拮抗 茄科生物碱类：阿托品；合成类：溴丙胺太林 N胆碱受体拮抗 非去极化型肌松药：右旋氯箭毒碱,肾上腺素受体药物,拟肾上腺素药 激动剂：肾上腺素，麻黄碱 选择性激动剂：沙丁胺醇（2受体激动） 拮抗药物 1用于心脏疾病：普萘洛尔,组胺H1受体拮抗剂,抗过敏药 结构类型 乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类 哌嗪类、哌啶类 药物 氯苯那敏（丙胺类） 赛庚啶（三环类） 西替利嗪（哌嗪 类）,局麻药,酯类 普鲁卡因（可卡因） 酰胺类 利多卡因 作用机制 降低神经细胞兴奋性（膜稳定作用）,阿托品,利多卡因,普鲁卡因,沙丁胺醇,麻黄碱,氯苯那敏,西替利嗪,赛庚啶,本章知识重点,1 阿托品与溴丙胺太林（天然物结构简化） 2 可卡因与普鲁卡因及利多卡因（天然物结构简化，分离活性） 3 肾上腺素与克仑特罗（瘦肉精，药物代谢，畜积中毒） 4 肾上腺素与沙丁胺醇（选择性） 5 扑尔敏与西替利嗪（易离子化，无中枢作用，第二代抗组胺药）,循环系统药物,-受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂 NO供体药物 强心药物 调血脂药 抗血栓药,作用靶点,与心血管系统相关 受体： - 受体、AII受体等 酶：ACE 、Na+-K+-ATP酶 离子通道：Ca+、Na+、K+、Cl- 代谢过程：甘油三酯、胆固醇 血小板：抗血小板药 内源性调节因子：NO供体药,硝酸甘油,普萘洛尔,硝苯地平,卡托普利,氯沙坦,氯吡格雷,洛代他汀,胺碘酮,本章知识重点,肾素-血管紧张素-醛固酮系统与ACEI及AII受体拮抗 硝酸甘油与NO（内皮舒张因子） 洛伐他汀与胆固醇代谢的HMGCoA还原酶（底物结构的类似） 普萘洛尔与美托洛尔（受体拮抗与选择性1受体拮抗） 硝苯地平与尼莫地平（选择性作用于脑血管）、氨氯地平（高血压需要长时间稳定血压，氨氯地平的长效,消化系统药物,抗溃疡药 H2受体拮抗剂：西咪替丁、咪唑类 质子泵抑制剂：奥美拉唑：不可逆H+/K+-ATP酶抑制 止吐药 高选择5-HT3受体捐拮抗剂：昂丹司琼 促动力药 外周性D2受体拮抗剂：多潘立酮,影响胃酸分泌的因子,水飞蓟宾,西咪替丁,奥美拉唑,昂丹司琼,多潘立酮,本章知识重点,1 西咪替丁与合理药物设计（以此建立一个新药设计方法） 2 西咪替丁与雷尼替丁（优秀的Me-too药物） 3 奥美拉唑与埃索美拉唑镁Nexium（S异构体手性药物，新专利保护，新药开发方法） 4 甲氧氯普胺与多潘立酮(经典的D2受体拮抗药与选择性外周D2受体拮抗药） 5 联苯双酯(从中药开发新药方法，寻找活性化学成分）,非甾体抗炎药,解热镇痛药 阿司匹林、扑热息痛 非甾体抗炎药 吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬 选择性COX-2抑制剂：塞利西布,发热、疼痛与炎症,刺激,前列腺素,下丘脑 体温调节中枢,发热 疼痛 炎症,组织 损伤,PG合成 痛觉敏感,炎症 部位,PG 恶化炎症,花生四烯酸（AA）,花生四烯酸 AA,NSAIDs 作用靶点,SAIDs 作用靶点,阿司匹林,扑热息痛,布洛芬,萘普生,塞利西布,本章知识重点,1解热镇痛及抗炎药与前列腺素的生物合成-COX） 2阿司匹林的临床应用（解热镇痛与抗凝血） 3阿司匹林与塞来昔布(COX-2) 4扑热息痛与非那西丁(代谢与毒性,软药的开发） 5抗炎药与胃肠道副作用（同样是抑制PG合成）,抗肿瘤药,基因病 化疗 生物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、顺铂 抗代谢药物：5-FU 抗肿瘤抗生素： 多柔比星（蒽醌类） 紫杉醇（二萜类）,2019/8/6,35,可编辑,作用靶点,本章知识重点,氮芥与靶向药物（结构分活性部分与载体部分） 环磷酰胺(前药与选择性，其在不同组织中代谢方式不同达到选择性目的） 抗代谢抗肿瘤药（代谢类似物、生物电子等体的药物设计方法） 抗代谢抗肿瘤药作用机制( 一是合成酶竞争抑制，二是伪分子参与合成，致死合成） 紫杉醇（天然物中寻找到的抗癌药物、结构独特、机制独特、疗效确切),抗生素,微生物代谢产生或合成类似物 四种作用机制 抑制细胞壁合成：-内酰胺类 与细胞膜相互作用： 干扰蛋白质合成：四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、氯霉素类 抑制核酸的转录和复制 -内酰胺类 青霉素类、头孢霉素类、 -内酰胺霉抑制剂、单环-内酰胺抗生素,抗生素杀菌作用的主要机制,抑制细菌细胞壁的合成 与细胞膜相互作用 干扰蛋白质的合成 抑制核酸的转录和复制,青霉素钠,头孢氨苄,克拉维酸,氨曲南,本章知识重点,内酰胺类药物的选择性 青酶素类药物耐酸、耐酶与广谱的结构特征（青霉素V、苯唑西林钠、阿莫西林） 头孢噻肟钠及其耐酶广谱结构特征（甲氧肟基与2-氨基噻唑） 阿莫西林与克拉维酸（合理复方制剂） 红霉素与阿齐霉素(运用结构稳定性设计新药),化学治疗药,喹诺酮类 合成类抗菌药：诺氟沙星 抗结核药 异烟肼 磺胺类药及抗菌增效剂 抗代谢学说：叶酸、PABA 增效原理：双重阻断,化学治疗药,抗真菌药 抗生素：两性霉素B 唑类：氟康唑 作用机制：选择性抑制细菌细胞内麦角甾醇化的合成 其它类：特比萘芬 抗病毒药 三环类（金刚烷胺） 核苷类（利巴韦林、齐多夫定）,氟康唑,齐多夫定,甲氧苄啶,磺胺嘧啶,诺氟沙星,本章知识重点,诺氟沙星（6氟取代与7哌嗪取代喹诺酮、定量构效关系设计新药） 磺胺嘧啶（结构与PABA类似，作用机制，抗代谢学说） 复方新诺明（双重阻断，减少耐药菌） 益康唑（唑类抗真菌药、与真菌P450结合，影响真菌麦角甾醇的生物合成） 齐多夫定（核苷类抗病药，抗代谢）,利尿药及合成降血糖药,口服降血糖药 磺酰脲类：甲苯磺丁脲 作用：刺激胰岛素分泌 双胍类：二甲双胍 作用：增加糖酵解和利用 利尿药 强效；呋噻咪 中效；氢氯噻嗪 弱效：螺内酯,甲苯磺丁脲,盐酸二甲双胍,呋噻咪,氢氯噻嗪,本章知识重点,甲苯磺丁胺（磺胺类口服降血糖药，临床观察磺胺副 作用而研究开发） 呋塞米（临床观察磺胺副 作用而研究开发的强效利尿药） 氢氯噻嗪(磺胺类中效利尿药，降压药的重大突破）,激素,前列腺素 PGE 结构 来源 作用 抑制胃酸分泌 妊娠早期流产,甾体激素,甾体结构 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷 雌激素：雌二醇、已烯雌酚 治疗女性性功能、更年期、骨质疏松 口服避孕药 抗雌激素：他莫昔芬 用于不育症、乳腺癌,性激素,孕激素：黄体酮 维持女性生殖周期及女性生理特征 天然避孕药 甾体避孕药 炔诺酮：19去甲基、17-乙炔基 抗孕激素：米非司酮 抗孕激素受体：抗早孕,肾上腺皮质激素,糖皮质激素 影响糖、脂和蛋白质代谢和生长发育 氢化可的松 盐皮质激素 调节水、盐代谢和维持电解质平衡 醛固酮,甾体激素的作用机制,米非司酮,前列腺素,雌二醇,氢化可的松,地塞米松,本章知识重点,米索前列醇（根据前列腺素的代谢结构优化) 雌二醇（18C甾，A环芳构化；17引入炔基，可口服，成醚，为长效制剂；类拟物已烯雌酚及拮抗药他莫昔芬） 甲羟孕酮（黄体酮的结构修饰6位引入甲基） 左炔诺孕酮(从睾酮结构修饰得到的口服孕激素，甾体避孕药） 地塞米松（可的松的结构修饰得到的强效糖皮质激素，1位、9位，16位）,维生素,脂溶性维生素 VD 作用：促进钙、磷的吸收 水溶性维生素 VC 抗坏血酸,本章知识重点,阿法骨化醇(适合肾功能降低的老年人使用）,新药设计与开发,先导化合物的发现方法 1、从天然资源中得到 吗啡、阿托品、紫杉醇、青蒿素 2、从药物副作用中发现 氯丙嗪、甲磺丁脲、呋噻米 3、从药物代谢研究得到 羟基保泰松、奥沙西泮、扑热息痛,先导化合物的发现方法,4、以生理生化为基础 1）以内源性活性物质：组胺、氨基丁酸 2）以生化过程为基础 胆固醇的生物合成、前列腺素的生物合成 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 抗代谢药：叶酸、核酸、反义核苷酸 5、从药物合成中间体得到 联苯双酯,先导化合物的发现方法,6、组合化学的方法 组合化学是基于这样的前提：用随机筛选的方式发现活性分子的概率，与所筛选化合物的数目成正比，即筛选的化合物数量越多，得到活性化合物的可能性越大 固相合成、高通道筛选、计算机技术 7、幸运发现 青霉素、地西泮、顺铂,先导化合物的优化,剖裂物 生物电子等排体 前药（环磷酰胺）、软药（阿曲库胺）、挛药（贝诺酯） 定量构效关系研究,五十个代表药物,地西泮 氯丙嗪 氟西汀 吗啡 哌替啶 阿托品 麻黄碱 沙丁胺醇 普鲁卡因 利多卡因,氯苯那敏 西替利嗪 普萘洛尔 硝苯地平 卡托普利 氯沙坦 氯吡格雷 洛代他汀 硝酸甘油 胺碘酮,西咪替丁 奥美拉唑 昂丹司琼 多潘立酮 水飞蓟宾 阿司匹林 塞利西布 氮芥 环磷酰胺 氟尿嘧啶,磺胺嘧啶 甲氧苄啶 青霉素 头孢霉素 克拉维酸 氟康唑 诺氟沙星 齐多夫定 甲苯磺丁脲 氢氯噻嗪,前列腺素 胰岛素 雌二醇 氢化可的松 米非司酮 VD VC 地高辛 青蒿素 紫杉醇,题型介绍-1单选题,例：下列哪一个药物在化学结构上不属于磺胺类 A.磺胺嘧啶 B.磺胺甲基异恶唑 C.甲氧苄氨嘧啶 D.双氢氯噻嗪 答案：C,2根据化学结构写出其通用名、作用靶点、用途。,例： 化学结构式： 答案：肾上腺素 靶点：肾上腺受体 用途：临床用于过