课件：五药物对心血管系统的毒性作用.ppt

第九章 药物对心血管系统的毒性作用,心血管系统的组成,第一节、概述,心肌细胞的结构,心肌细胞是心脏的基本组成单位。 与骨骼肌相比，有更多的线粒体。,心肌易受影响的两个机制： 1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动：,心肌细胞的特点,自律性 兴奋性 传导性 收缩性,第二节、毒性作用,（一）、动脉粥样硬化 （二）、心肌炎 （三）、心包炎 （四）、心肌病 （五）、对核酸合成的影响 （六）、心跳骤停 （七）、心律失常,（八）、心肌缺血与心肌梗死 （九）、心瓣膜损害 （十）、心绞痛 （十一）、血管病变 （十二）、高血压症 （十三）、低血压症 （十四）、尖端扭转性室性 心动过速,心肌毒性作用 心肌炎 心包炎 心肌病 对核酸合成的影响 心跳骤停 心瓣膜损害 心肌缺血与心肌梗死 心绞痛,血管毒性作用 动脉粥样硬化 血管病变 高血压症 低血压症,心律失常 心律失常 尖端扭转性室性心动过速,二、毒性作用分类,（一）心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。 病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。,药物引起中毒性心肌炎，如可卡因、环磷酰胺、儿茶酚胺、茶碱、巴比妥类如苯巴比妥、苯丙胺类如摇头丸等。 中毒性心肌炎与过敏性心肌炎不同，有药物剂量依赖性。,（二）心包炎 药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。 任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。 青霉素过敏。 甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化,心肌病是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。 啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病 机制：1、干扰三羧酸循环 2、钙在线粒体内的蓄积,钴为人体必需的微量元素之一。 构成维生素B12的成分之一。,（三）心肌病,（四）对核酸合成的干扰 抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。 临床表现：心 衰 柔红霉素：对心脏有直接毒性,心跳骤停是指心脏射血功能的突然终止。 原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。 继发性：青霉素的过敏性休克等。 其他：高血压和低血压等,（五）心跳骤停,（六）心瓣膜损害 1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。 2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。 病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。,（七）心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。 其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。,导致心绞痛的药物： 1.硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。 用量过大：加剧心绞痛。 长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。,2.钙拮抗剂,作用机制：Ca2+内流阻滞剂； 降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量； 长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛。,药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米； 扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用； 正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。,3.血管扩张药,小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成影响血小板的聚集及抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日 大剂量：抑制血管壁中PG合成酶减少前列环素(PGI2）促进血栓形成抗凝作用。 4g/日,4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）,药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪 作用：,反射性引起交感神经兴奋性增强,降低冠状动脉灌注压,心肌缺氧,诱发或加重心绞痛,5.抗高血压药,冠状动脉含有大量的a肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛 例：可卡因 苯丙胺 多巴胺,6.拟交感胺药,代表药：普萘洛尔； 作用：b受体阻滞药；,7. b受体阻滞药,增强心肌收缩力,兴奋副交感神经,冠状动脉收缩,诱发心绞痛,8. 洋地黄类,9. 雌激素,雌激素,冠状动脉平滑肌张力增强,增加凝血因子的活性，促进血液凝固,诱发心绞痛,（口服避孕药）,吲哚美辛: 非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。 可引起心绞痛和心肌梗死。,脑垂体后叶素：,长春新碱：,二甲麦角新碱：,吩噻嗪：,10. 其他,（八）心律失常 心律失常（cardiac arrhythmias）：心脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。,心脏特殊传导系统,心律失常分类 （1）窦房结心律失常： 窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。 （2）异位心律： 房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、 心房颤动； 室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动； 传导阻滞。,2019/8/7,29,可编辑,关于药物致心律失常,凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。 药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝死。 药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。,（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。,1. 抗心律失常药致心律失常,诱发心律失常的药物,表9-1 抗心律失常药分类,（2）抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。,（3）药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常： QT间期延长： 室性心律失常：,（4）原 因 一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。 还与下列因素有关： 药物选择不当； 剂量过大； 个体差异；变态反应；联合用药不当；电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。,2、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约80-90可出现心律失常，表现多样性。 中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。 中毒致死的原因多为心室纤颤。, 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。 促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。 立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。,3、抗胆碱酯酶药致心律失常 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。 可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。 多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。,4、抗精神病药致心律失常 吩噻嗪类、苯二氮卓类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。 QT和PR间期延长。 表现为多种类型的心律失常，特别是QT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。 应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,（九）动脉粥样硬化 动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。 如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。,（十）血管病变 1.麦角碱： 2.口服避孕药： 3.心得静和心得平： 4.氯丙嗪： 5.其他：,（十一）高血压症 1.拟交感胺药 肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上 腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。 2.类固醇 如皮质激素、避孕药和生胃酮等,3.降血压药 甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。 4.-受体阻滞剂,（十二）低血压症, 治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血压。,1、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者； 亚硝酸异戊酯： 硝普纳： 其他：硝苯地平、异三梨酯,2、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴： 可乐定：体位性低血压 3、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力,第三节 心血管毒性发生机制,一、药物/毒物影响离子平衡和离子通道,参与动作电位不同时相的主要的离子电流 任何影响心血管系统Na+,K+,Ca2+离子转运和心肌细胞膜内外离子浓度梯度的外源性化学物，都可引起心血管的损伤和毒性反应。,二、氧化应激,氧化应激与动脉粥样硬化：自由基（FR）引发脂质过氧化，形成脂质过氧化物（LPO），LPO直接损伤内皮细胞，导致内皮细胞的退行性变化和通透性改变，而LPO的产物丙二醛(MDA)极易修饰低密度脂蛋白(LDL)，形成的MDA-LDL复合物能被单核巨噬细胞受体所识别，内饮后形成泡沫细胞。,三、细胞器功能异常,心肌线粒体的损伤：心脏不停地舒缩, 其大部分能量来自于线粒体, 所以线粒体是心肌细胞非常重要的细胞器之一。线粒体对生理和病理性刺激都很敏感, 是细胞中最容易出现变化的细胞器之一。 各种微生物毒素，毒物，射线以及渗透压的改变都能引起线粒体功能的异常。,四、细胞凋亡与肿胀死亡,心肌细胞凋亡的外部诱发因素 1中性粒细胞浸润 2巨噬细胞活化 3非炎症细胞激活 4氧化应激增强 5细胞因子与黏附分子大量表达 6细胞内钙超载 7细胞内酸中毒 8一氧化氮与细胞凋亡,五、冠状动脉循环功能不全,90%由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起；10%由非冠状动脉粥样硬化的其它病变所致。 冠心病的病因：动脉粥样硬化斑破坏，血栓形成；冠状动脉痉挛。,六、缺血-再灌注损伤,无复流现象 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物的缺乏 自由基的作用,药物对心血管系统损伤