课件：第十章降血糖药和利尿药.ppt

第十章,降血糖药和利尿药,第一节 降血糖药,糖尿病,糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病 主要表现：高血糖和尿糖 早期无症状 症状期：多尿，多饮，多食，消瘦 持续高血糖会引发并发症：失明、心血管疾病、肾衰竭,糖尿病分类,胰岛细胞受损，胰岛素分泌水平降低,降糖药分类（作用机制）,1、胰岛素及其类似物 2、胰岛素分泌促进剂 甲苯磺丁脲* 3、胰岛素增敏剂 4、-葡萄糖苷酶抑制剂 5、DPP-IV抑制剂,细胞,胰岛素原,一、胰岛素,内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激,胰岛素,胰岛素原由84个氨基酸组成 胰岛素原断裂生成胰岛素及C链,胰岛素原,是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。,人胰岛素(Insulin),51个氨基酸，A和 B二条肽链，中间有两个二硫键，分子量5807.69,酸性氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸,理化性质,酸碱性：典型的蛋白质性质 两性：自由羧基及碱基 等电点pH 5.355.45 在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶 溶液中的Insulin不稳定 脱氨、分解、交联,药用胰岛素,1、猪胰岛素 对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用（来自胰脏的多肽物质） 自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式 加重糖尿病人微血管病变 加速病人胰功能衰竭 引起过敏等,药用胰岛素,2、人胰岛素 猪胰岛素通过酶化学法和半合成法制备 用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨酸获得人 Insulin 基因工程方法制备，生产的重要手段,二、胰岛素分泌促进剂,促进胰岛细胞分泌更多的胰岛素,磺酰脲类,非磺酰脲类：瑞格列奈,第一代：甲苯磺丁脲 第二代：格列本脲 第三代：格列美脲,磺酰脲类,磺胺异丙基噻二唑 斑疹伤寒治疗， 低血糖,氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用,第一代磺酰脲类衍生物,第二代磺酰脲类衍生物,70年代合成,格列齐特,格列本脲:强效降糖药， 作用比甲苯磺丁脲强100250倍,格列吡嗪,新一代口服降糖药,格列美脲（Glimepiride）,特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全,脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。 1、甲基、乙基取代：无活性 2、碳原子数在36：显著的降血糖活性 3、超过12时：活性消失,R通常在对位 1、R为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时间 2、R为大的取代基，活性更强,构效关系,理化性质,弱酸性，pKa5.0 能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白受体结合位点 药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，可能会使游离药物浓度水平上升 例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，甚至导致出血,作用机制,选择性作用于胰岛细胞，促进胰岛素分泌,重点药物：甲苯磺丁脲,1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲,理化性质,酸性 水解性 鉴别反应,酸性,有磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液中 用于酸碱滴定测定含量,水解及鉴别反应,Mp 138,合成分析,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,代谢,甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活,半衰期约6h，短效降糖药,第一代药物的代谢特点,氯磺丙脲：不易代谢 t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节,醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长,妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长,第二代代表药物：格列本脲,结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环,稳定性,常温干燥环境中稳定 潮湿环境中可发生水解,水解,格列本脲代谢,脂环氧化失活,顺式-3-羟基格列本脲,反式-4-羟基格列本脲,代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用,非磺酰脲类,瑞格列奈和那格列奈,作用机制,与磺酰脲类相似，结合位点不同 阻滞ATP敏感钾通道，促进胰细胞释放胰岛素,作用特点,空腹或进食时服用，吸收好，3060min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物 胰岛素分泌模式调节剂 膳食葡萄糖调节剂,胰岛素分泌模式调节剂,三、胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂,治疗 提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态 噻唑烷二酮 双胍类,噻唑烷二酮,作用机制： 不刺激insulin分泌 减少胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用,噻唑烷二酮,主要药物 曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市场） 罗格列酮 药效最强的噻唑烷二酮药物 吡格列酮,罗格列酮,2、双胍类,结构特点 双胍母核 连接不同侧链,发生乳酸性酸中毒,代表药物：二甲双胍,1,1-二甲基双胍盐酸盐,理化性质,强碱性 碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4 盐酸盐近中性,双胍类的作用机制,不促进胰岛素的分泌 抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性 肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药,2019/8/5,46,可编辑,吸收和代谢,吸收快，半衰期短 不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。 肾功能损坏者禁用，老年人慎用,四、 -葡萄糖苷酶抑制剂,碳水化合物 （淀粉和蔗糖）,葡萄糖,-葡萄糖苷酶,-葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂,对型和 II型糖尿病均有效 糖或多糖衍生物 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,特点,口服吸收很少 不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。,五、二肽基肽酶-IV抑制剂,DPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在 天然底物： 胰高糖素样肽-1（GLP-1） 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP） GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强,GLP-1,由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L细胞分泌 通过进食反应分泌,GLP-1 对胰岛细胞作用,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,GLP-1 释放,食物摄入,活性的 GLP-1(7-37),DPP-4 抑制剂,DPP-4,无活性的 GLP-1 (9-37),DPP-4 抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,DPP-IV抑制剂,西他列汀 2006年上市 维达列汀 2007年上市,第二节 利尿药,Diuretics,原尿 180L Na 600g,终尿 12L Na 35g,尿的生成过程,肾小球滤过,肾小管和集合管的重吸收,利尿药作用位点和作用机制,分类(利尿作用强弱),高效利尿药：呋塞米，依他尼酸 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶,一、碳酸酐酶抑制剂,发现磺胺的副作用 1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症 抑制了肾脏碳酸酐酶活性,碳酸酐酶抑制剂,结构修饰改造获得乙酰唑胺低效利尿药 利尿作用是磺胺的23倍,低效利尿药,乙酰唑胺,N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺,2,5,理化性质,显弱酸性 磺酰氨基的氢离子能解离 可形成钠盐,抗微生物感染？,没有抗感染作用 与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的构效关系分析,乙酰唑胺与碳酸酐酶作用,磺胺基团与碳酸离子结构相似 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍,作用,长时间使用导致碱性尿和酸中毒 失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限 治疗 青光眼、脑水肿,二、Na+-Cl-协转运抑制剂,噻嗪类利尿药,氢氯噻嗪,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,1,3-苯二磺酰胺,利尿作用明显增强,发现过程,还原,环合,氯噻嗪,氢氯噻嗪,噻嗪类似物,甲氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,氢氯噻嗪,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,2H-1,2,4-苯并噻二嗪,4H-1,2,4-苯并噻二嗪,理化性质,酸性 水解性 鉴别反应,酸性,易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺,水解性及鉴别反应,水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍,不良反应,长期使用 可发生缺钾 使用氯化钾补充钾 联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶）,三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂,化学结构分类 磺酰胺类 苯氧乙酸类,依他尼酸,布美他尼,呋噻米,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,1,3-苯二磺酰胺,利尿作用明显增强,磺酰胺类发现过程,呋噻米,2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 多取代的苯甲酸,弱酸性,pKa3.9 可溶于碱性溶液,合成,临床应用,强效利尿药 急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等,四、阻断肾小管上皮Na+通道药物,在远曲小管影响Na重吸收和K排除 保钾排钠作用 严重的副作用：高血钾,氨苯蝶啶,五、盐皮质激素受体阻断剂,螺内酯,代谢,脱乙酰巯基,内酯水解,螺内酯的作用,盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂 抑制排钾和重吸收钠的作用 副作用 高血钾 抗雌激素作用,小结,降糖药 胰岛素 甲苯磺丁脲 格列本脲 二甲双胍,小结,高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶,小结,复习题,下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，