课件：难治性肾病综合征治疗的一些探讨.ppt

难治性肾病综合征治疗的一些探讨,韩学忠,难治性原发性肾病综合征定义,微小病变既系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型； 膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。,难治性原发性肾病综合症定义,激素治疗8周无效 8周治疗有效，停药复发，再治无效 6月内复发2次，12月内3次 加用免疫抑制剂治疗无效,难治性原发性NS定义,激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次或以上。 激素抵抗：应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上12周以上无效。,难治性肾综的原因,感染 高凝状态 严重低蛋白血症 肾脏病理类型的转变 病人未遵从医嘱 用药不正规 其他 如高脂血症等,难治性肾综的治疗,调整肾上腺皮质激素的使用 细胞毒性药物 CsA的使用 MMF的使用 FK506的使用 抗凝、抗血小板和纤溶药物 调脂药的使用,影响预后的因素,持续性血肌酐上升，Cr4mg/dl 高血压、尤其是难于控制的 持续性重度血尿 大量蛋白尿 年龄45岁，病程长6个月 尿FDP持续阳性,重症肾病综合征的临床特点,全身性水肿 Ccr5g/24h 血清蛋白20g/L 高脂血症（正常值的2倍以上） 其他：如高血压、左心衰等,重症原发性肾小球疾病 微小病变肾病,部分病人可出现自发缓解 2/3承认MCD激素治疗可完全缓解 反复发作者可应用CTX2mg/kg.d 或CsA3-5mg/kg.d,微小病变肾病治疗的建议方案,首始治疗为60mg/m2（最大可达80mg/d）x4-8w然后40mg/m2x4-6w 复发病人60mg/m2（最大可达80mg/d），直至尿蛋白转阴，然后再用40mg/m2x1月 常复发的病人在使用激素的基础上使用免疫抑制剂；小剂量激素可减少NS复发 激素抵抗病人CsA可能有效，并回复Pre的反应性,Pre60mg/m2（最大80mg）x4-8w 有效 无效（儿童：肾活检） Pre40mg/m2qodx4-6w MCD 其他病理类型 不复发 复发 激素抵抗 CTX或CsA、pre每日或隔日 治愈 pre60mg/m2（最大80mg）x4-6w 无蛋白尿时，改为40mg/m2x4w 频繁复发 激素依赖 CTX+激素x8w CTX2mg/kg/dx8w 或长期隔日治疗 或CsA3-5mg/kg.dx6-12m,局灶节段性肾小球硬化,无症状蛋白尿及肾病综合征各占50%，常伴有高血压及肾功能不全 1/3病人，伴有镜下血尿 治疗后完全缓解者病情稳定 未缓解病人，肾功能常下降30-63%发展至肾功能衰竭 治疗无效病人与未经治疗病人结局相似 未治疗非肾病型患者预后较肾病型患者好 不利预后指标与其他肾小球疾病相似,约20%的FSGS可经激素治疗后缓解 激素无效者应用CTX或氦芥可上升20% 2/3的病人可用CsA蛋白尿减少但是肾功能可出现进行性损害 CTX2.5mg/kg/dx8w的治疗与CsA5mg/kg/dx6m相似，前者肾功能稳定 ACEI目前有一定的依据,FSGS一些治疗原则,病人一般应用强的松0.5-2mg/kg/d 大剂量（60mg/d）3月以上，剂量可逐渐减至0.5mg/kg/d 治疗6月以上才可判断是否激素抵抗 CsA浓度150-300mg/ml可有效，停药后复发要保持缓解需长期治疗 细胞毒性药物（CTX，苯丁酸氯芥，硫唑嘌呤） 血浆置换或免疫吸附可用于肾移植病人复发,FSGS的临床病理联系,多数有大量蛋白尿或肾病综合征 常有镜下血尿、高血压和肾功能损伤 细胞性FSGS蛋白尿尤为严重，黑人多见 肾间质纤维化是预后不良的病理指征 病理类型与预后关系的排序 顶部病变经典型周缘型系膜增生型细胞型和塌陷型,膜性肾病,10-20%的病人出现重症NS,膜性肾病的一般情况,是成人NS的常见病因 1/3的患者将发展成为终末期肾病 大剂量激素既不能使肾综持久缓解也不能保护肾功能，因而不能单独使用 CTX和苯丁酸氮芥治疗膜性肾病均有效 高危进展患者或烷化剂无效可用环孢素 10年存活率可达83% 肾静脉血栓形成的发生率达5-16%,影响膜性肾病的因素,遗传因素 年龄 肾组织学改变 蛋白尿 肾功能 高血压 持续性大量蛋白尿 是影响MGN病人预后最重要因素,MGN进展危险的评价指标,轻度进展危险 尿检异常 肾功能正常 尿蛋白4g/d 重度进展危险 肾功能正常 持续性蛋白尿4-8g/d 高度进展危险 肾功能异常和/或 持续性蛋白尿8g/d,膜性肾病的一些争议,是否需要免疫抑制治疗 免疫抑制治疗的指征 合理的治疗方案,2019/8/5,21,可编辑,MGN的治疗措施和策略 低度进展危险病人 只有5%左右的病人进展至肾衰竭,1.减少蛋白尿 2.将血压控制至靶目标值 3.使用ACEI或ARB 4.密切追踪观察,中度进展危险,单用皮质激素治疗无效 激素+细胞毒药物有效 环孢素有效,高度进展危险的病人（10%15%）,尿蛋白 单用皮质激素治疗无效 延缓慢性肾脏疾病进展 环孢素A有效 激素+细胞毒药物有效,膜增生性肾炎,是最少见的肾综类型，预后较差,膜增生性肾小球肾炎的处理原则,MPGN是肾小球肾炎中最少见的类型之一 肾功能正常而无大量蛋白尿者，无需治疗 随访3-4个月，监测肾功能、尿蛋白及血压 NS和/或肾功能下降，可试用类固醇药物pre40mg/m2，qodx6-12月。无效则停用随访和对症处理如控制血压、降低蛋白尿等 成人有肾功能受损和蛋白尿，推荐使用：阿斯匹林（325mg/d）、潘生丁（70100mg tid）或两者合用，疗程12个月，无效则停用。,肾病综合征并急性肾衰竭,多见于成人MCD或轻度MesPGN 年龄大、NS重、血压高者易发生 发生率约4.1% MCD占25%， MesPGN占9%。,肾病综合征并ARF的发生机制,血浆胶体渗透压下降，容量不足 肾间质水肿 蛋白管型阻塞 严重感染 间质性肾炎，如利尿剂 ACEI的使用 疾病进展或病理类型改变 肾静脉血栓形成 常无典型的ATN改变,治疗,有效循环血容量的补充 加强利尿治疗 皮质激素治疗 慎用胶体扩容 血液净化治疗,霉酚酸酯（MMF）,原理： 抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶活性 T及B细胞增殖 B细胞抗体产生 抑制粘附分子蛋白糖基化，减少炎性细胞浸润 抗血管炎性反应 用法：0.50.75 BID36M,硫唑嘌呤（AZA）,原理：AZA为6-巯基嘌呤（6-SP）的咪唑衍生物，嘌呤拮抗作用 抑制DNA合成、抑制T细胞增殖 方法：AZA长期维持治疗效果CYC与MMF相当 缺点：发挥作用缓慢,咪唑立宾（MIZ）,原理：竞争性抑制肌苷酸至鸟苷酸合成途径而抑制DNA合成 抑制T细胞介导的免疫反应 临床研究报告较少且集中于日本 具有抗病毒作用，可用于合并NS的肝炎患者 超过12个月的脉冲式MIZ（6-10mg/kg/d,twice/week）+pred,来氟米特（LEF）,原理： 可逆性抑制二氢乳酸脱氢酶（嘧啶合成限速酶） 抑制DNA合成 抑制T及B细胞增殖 抑制络氨酸激酶，阻断循环抗宿主IgG的产生 阻断多种炎症介质引起的NF-KB活化 2030MG/d,他克莫司（FK506）,原理： 抑制IL-2产生抗淋巴细胞增殖 抑制IL-10抑制自身反应性B细胞活化膜性病变 方法： 相关研究报告较多，0.1-0.2mg/kg/d for 6mon，需要血药浓度监测 缺乏多中心大样本回顾性分析,单克隆抗体一新疗法,抗CD-20单抗（Rituximab,RTX）; Direct anti-CD20 B细胞清除， 改善