病理生理学肝功不全.ppt

肝功能不全,概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征,2,物质代谢,屏障与免疫,凝血和抗凝血的功能,肝脏正常功能,胆汁的生成与排泄,生物转化（解毒与灭活）,3,(hepatic insufficiency),黄疸、出血 继发性感染 肝 性 脑 病 肾功能障碍,代谢分泌合成解毒免疫,肝细胞和非实质细胞,肝功能不全,概念,4,肝功能衰竭(hepatic failure),-肝功能不全的晚期阶段,肝功能不全,5,生物性因素,肝脏疾病病因和机制,肝炎病毒,细菌、阿米巴滋养体 寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫等）,概述,6,理化性因素 遗传性因素 免疫性因素 营养性因素,肝脏疾病病因和机制,概述,7,物质代谢,屏障与免疫,凝血和抗凝血的功能,肝脏正常功能,胆汁的生成与排泄,生物转化（解毒与灭活）,8,物质代谢障碍 水电解质代谢紊乱(肝性腹水) 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化障碍 肝性脑病 肝肾综合征,肝脏功能不全,肝细胞的损害,9,肝脏功能不全,非实质细胞的损害,肝Kupffer细胞与内源性内毒素血症 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,10,物质代谢障碍,肝功不全表现及机制,糖代谢障碍 低血糖,蛋白质代谢障碍 低蛋白血症,11,水电解质紊乱,肝功不全表现及机制,肝性腹水,-门脉高压 -血浆胶体渗透压降低 -淋巴循环障碍 -水、钠潴留,肾小球滤过率下降 醛固酮过多 心房利钠肽等减少,12,肝性腹水,肝功不全表现及机制,13,水电解质紊乱,肝功不全表现及机制,电解质代谢紊乱,-低钾血症 -低钠血症,稀释性的低钠血症,14,高胆红素血症,分泌和排泄障碍,肝功不全表现及机制,黄疸,肝细胞内胆汁淤积症,15,凝血功能障碍,肝功不全表现及机制,凝血、抗凝、纤溶过程失调,出血倾向 出血,16,生物转化功能障碍,药物代谢障碍,-损害的肝细胞 -白蛋白减少 -侧支循环建立,解毒功能障碍 肝性脑病,激素灭活功能障碍,肝功不全表现及机制,17,肠源性内毒素血症,肝Kupffer细胞激活与肝功能不全,-产生活性氧 -产生多种细胞因子 -释放组织因子,-内毒素入血增加 -内毒素清除减少,肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,肝功不全表现及机制,18,肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝功不全表现及机制,肝功能不全,概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征,概念、分类与分期 发病机制 影响因素 防治的病理生理基础,肝 性 脑 病,21,-继发于严重肝脏疾病的 神经精神综合征,hepatic encephalopathy,概念,肝性脑病,22,内源性,由病毒性暴发性肝炎等引起 发生不需诱因,外源性,由门脉性肝硬化等引起 发生常需诱因,分类,急性、亚急性、慢性,23,分期,一期（前驱期）轻微的神经精神症状 二期（昏迷前期）一期症状加重、扑击样震颤 三期（昏睡期）有明显的精神错乱、昏睡 四期（昏迷期）神志丧失、不能唤醒,24,严重肝病,脑病,发病机制,?,25,氨中毒学说,假性神经递质学说,血浆氨基酸失衡学说,-氨基丁酸学说,其他神经毒质,发病机制,26,严重肝病,脑病,氨中毒学说,发病机制,血氨,Theory of ammonia intoxication,27,慢性肝衰者多食含氨物脑病 80%肝性脑病患者血氨增高 多数患者降血氨处理可逆转病情 给动物注射大量铵盐脑病 狗门体分流术后喂肉脑病,氨中毒学说,发病机制,依据,28,正常:氨生成氨清除,血氨增高的原因,肝衰:,氨中毒学说,发病机制,29,氨产生过多 氨清除减少,血氨增高的原因,氨中毒学说,发病机制,正常,尿素,肾排出,氨产生过多的原因,-肠道产氨,-肌肉产氨,-肾脏产氨,见于： 门脉高压 氮质血症 上消化道出血,见于： 腺苷酸分解,见于： 肾小管泌氢,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,精氨酸酶,肝衰时： 循环底物 酶系统破坏 ATP,肝衰,肾排出,血NH3,尿素,氨清除减少的原因,-肝鸟氨酸循环,氨合成尿素,-侧支循环形成,氨绕过肝脏 进入体循环,NH3,尿素,血 NH3,侧枝循 环形成,NH3,血NH3,肝衰,36,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,干扰脑组织的能量代谢,使脑内神经递质发生改变,对神经细胞膜的抑制作用,37,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,干扰脑组织的能量代谢,脑能量来源： G的有氧代谢,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、ATP被消耗,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸,NH3,葡萄糖,39,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,干扰脑组织的能量代谢,乙酰辅酶A -酮戊二酸 NADH、ATP被消耗,脑内 ATP,脑功能 抑 制,40,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,使脑内神经递质发生改变,乙酰胆碱,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,谷氨酰胺,NH3,ATP,NADH,NAD,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,乙酰胆碱,胆碱,NH3,NH3,谷氨酸,-氨基丁酸,-氨基丁酸,42,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,使脑内神经递质发生改变,脑功能 抑 制,氨,兴奋性递质,抑制性递质,43,氨对脑组织的毒性作用,氨中毒学说,发病机制,对神经细胞膜的抑制作用,氨,抑制钠泵 与K+竞争,钠钾分布异常,神经传 导障碍,氨中毒学说的局限性, 肝性脑病患者有20%血氨正常, 有些患者恢复血氨至正常后， 昏迷等症状未相应好转, 暴发性肝炎者血氨与临床表现 无相关性，降氨治疗无效,45,假性神经递质学说,发病机制,false neurotransmitter hypothesis,依据,暴发性肝衰,昏迷,左旋多巴,神志恢复,脑干网状上行激动系统与唤醒,脑干网状结构与清醒状态的维持,脑干网状上行激动系统靠神经突触间的递质来传递信息,正常神经递质(NNT)： 去甲肾上腺素、多巴胺等,47,假性神经递质学说,发病机制,false neurotransmitter hypothesis,严重肝病,脑病,FNT,化学结构与正常递质相似， 可取代正常递质，但无或只有 很弱的生物学作用的物质,假性神经递质(FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,去甲肾上腺素,多巴胺,羟苯乙醇胺,正常神经递质(NNT),假性神经递质(FNT),50,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,苯乙胺 酪 胺,单胺 氧化酶,分解,正常,单胺氧化酶,苯乙胺 酪 胺,单胺 氧化酶,分解,肝衰,血 NH3,侧枝循 环形成,NH3,肝衰,苯乙胺 酪 胺,单胺氧化酶,分解,苯乙胺 酪胺,苯 乙 醇 胺 羟苯乙醇胺,54,假性神经递质学说,发病机制,假性神经递质形成机制,肝功能衰竭 侧支循环形成,肠道胺类入脑,FNT生成,55,假性神经递质学说,发病机制,FNT引起脑病的机制,脑内FNT,取代NNT,神经冲动传导障碍,56,假性神经递质学说,发病机制,false neurotransmitter hypothesis,依据,暴发性肝衰,昏迷,左旋多巴,神志恢复,57,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,依据,正常：支链aa / 芳香族aa3.03.5 （BCAA) (AAA),矫正后CNS功能改善,血浆氨基酸失衡机制,肝 功 能 衰 竭,胰高血糖素 ,胰岛素,血AAA,组织蛋白分解,组织利用BCAA,血BCAA,AAA转化,59,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,苯丙aa,酪aa,色aa,载 体,多巴胺,NE,多巴胺,NE,5-羟色胺,脱羧,61,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,氨基酸失衡引起脑病的机制,FNT学说的补充和发展,FNT生成 NNT合成 两者综合作用,肝病患者死后脑组织中NE含量和 非肝病患者并无明显差异 人为使动物脑室内FNT及NE，动物活动状态并无明显变化 有人提出：BCAA/AAA比值不是肝脑的原因仅是肝损害的结果 肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中5-HT的终产物含量无明显差异,63, -氨基丁酸(GABA)学说,脑内GABA增多的原因,( -aminobutyric acid, GABA),发病机制,抑制递质,64,突触后抑制 突触前抑制,Hepatic encephalopathy,GABA对脑功能的影响, -氨基丁酸(GABA)学说,发病机制,65, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA对脑功能的影响,66, -氨基丁酸学说(GABA学说),发病机制,GABA对脑功能的影响,67, GABA对脑的抑制作用,突触后抑制 突触前抑制,中枢神经系统 功能抑制,脑内GABA增多,Hepatic encephalopathy,发病机制,68, 其他神经毒质,发病机制,硫醇,短链脂肪酸,抑制尿素合成 抑制线粒体的呼吸过程 抑制脑内Na+、K+ -ATP酶,抑制脑内Na+、K+ -ATP酶,酚、吲哚、甲基吲哚等,69,目前研究,发病机制,氨中毒学说与各学说的联系,学说间的联系,肝性脑病并非单一因素所致,70,影响因素,氮的负荷增加,血脑屏障通透性增强,脑敏感性增高,71,氮的负荷增加,影响因素,上消化道出血 摄入蛋白过多 氮质血症 便秘 碱中毒,72,血脑屏障通透性增强,影响因素,TNF- IL-6 高碳酸血症 饮酒 精神过度紧张,73,脑敏感性增高,影响因素,镇静剂 感染 缺氧 电解质紊乱,74,防止诱因,防治的病生基础,减少氮负荷 防止上消化道出血 防止便秘 防止水电解质紊乱 慎用麻醉、镇静,75,防治的病生基础,降低血氨,口服乳果糖 应用谷氨酸或精氨酸 纠正水电解质和酸碱平衡紊乱 口服新霉素,76,防治的病生基础,肝移植,其他治疗措施,纠正氨基酸的不平衡 应用左旋多巴 其他的一些保护脑细胞等治疗,肝功能不全,概述 肝功能不全病因和机制 肝性脑病 肝肾综合征,概念 病因和类型 发病机制,肝肾综合征,79,概念,肝肾综合征,(hepatorenal syndrome),肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭(肝性功能性肾衰竭)及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,80,病因和类型,肝性功能性肾衰竭,肝性器质性肾衰竭,肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性脂肪肝等,急性肝衰竭,81,发病机制,肾血流量,G F R ,急性功能性肾功能衰竭,肝衰,肾血管收缩,肾血管收缩,？,82,发病机制,肾血管收缩的原因,交感神经兴奋,血容量有效循环血量,RAS活动 激肽系统活动异常 PG、白三烯的作用 内皮素-1 内毒素血症 FNT,83,Clinical Example,患者，男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,84,Clinical Example,查体：神志恍惚，步履