抗动脉粥样硬化药.ppt

第 二十二 章,抗动脉粥样硬化药,定义：动脉粥样硬化动脉管壁增厚变硬、失去弹性和血管腔缩小,动脉粥样硬化（atherosclerosis）,病 因,多因素共同作用：遗传为基础 危险因素（risk factor）：年龄、性别、血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常、吸烟 次要危险因素：肥胖、活动少、高热量和高脂饮食、CHD家族史、性格急躁；同型半胱胺酸、胰岛素抵抗、纤维蛋白原、病毒和衣原体感染,发病机制,脂肪浸润学说：LDL和VLDL特别是氧化修饰的LDL，经损伤的内皮细胞或内皮细胞裂隙中膜，平滑肌细胞增殖、吞噬脂质泡沫细胞，脂蛋白又降解而释出各种脂质，刺激纤维组织增生，共同构成粥样斑块 血小板聚集和血栓形成学说：粥样斑块实际上是机化了的血栓，并非真正的粥样斑块 内皮损伤反应学说：各种危险因素损伤内膜炎症反应动脉粥样硬化斑块形成,稳定的动脉粥样硬化斑块,纤维帽 (平滑肌细胞和基质),脂核,外膜,内皮细胞,内膜平滑肌细胞 (修复型),中层平滑肌细胞 (收缩型),外膜,斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔,外膜,lipid core,脂核,血栓,不稳定性动脉粥样硬化斑块,外膜,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,缺血性肾病 缺血性肠病,外膜,lipid core,脂核,早期斑块破裂的位置,溶解中 的血栓,新平滑肌细胞的募集,斑块趋向稳定,外膜,冠心病（coronary heart disease）,定义： 冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，或/和冠状动脉痉挛，导致心肌缺血、缺氧或坏死，而引起的心脏病，统称为冠状动脉性心脏病（coronary heart disease），亦称缺血性心脏病（ischemic heart disease）,冠心病分型,无症状性心肌缺血：无症状，但有心肌缺血的客观证据 心绞痛：呈典型的心绞痛发作特征 心肌梗塞：冠脉闭塞所致心肌坏死 缺血性心肌病：反复心肌缺血导致心肌纤维化，心脏扩大，主要表现为心力衰竭和心律失常 猝死：心肌缺血电生理紊乱猝死 上述五种类型可合并存在,动脉粥样硬化(atherosclerosis)是心脑血管病的主要病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。 防治动脉粥样硬化常用调血脂药和抗动脉粥样硬化药。,概 述,第一节 调血脂药,血脂即血浆或血清中所含的脂类。 血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白后溶于血浆，进行转运和代谢。 脂蛋白（LP）： 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,血脂,胆固醇（Ch） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL） 游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo）,脂蛋白系统（LPs）,溶于血浆,胆固醇酯（CE） 游离胆固醇（FC）,总胆固醇(TC),血浆脂质代谢紊乱,或 高密度脂蛋白（HDL）浓度正常 脂蛋白（a）(参与胆固醇的逆转运)增加 都称为血浆脂质代谢紊乱。,血浆脂蛋白的 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 乳糜微粒（CM）,浓度正常浓度 （高脂血症）,3. 血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化,血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素。 大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。,调血脂药物,抗高脂血症药按作用机制的不同可分为： 1. 主要降低TC和LDL的药物 2. 主要降低TG及VLDL的药物 3. 影响脂蛋白（a)的药物,一、主要降低TC和LDL的药物,代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等 【药理作用】 1.调血脂作用: 特点： LDL-CTCTG, 略HDL-C,（一）HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类,机制：,他汀类,2.非调血脂作用 改善血管内皮功能，提高内皮细胞对扩血管物质的反应性 抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，促进其凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成，稳定并缩小动脉硬化斑块 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应 抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能 抑制血小板聚集和提高纤溶活性,临床应用,1高脂蛋白血症：用于各种原发性和继发性高胆固醇血症a型、b和型；型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。 2预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二 级预防，明显发病率和死亡率。 3肾病综合征：调血脂及肾小球膜细胞增殖， 延缓肾动脉硬化。 4抑制血管成形术后再狭窄。,不良反应,胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛。 约1%致转氨酶, 与剂量有关, 停药 23个月可恢复。 1%发生肌病综合征，肌痛、CPK(肌酸磷酸激酶),严重者可因横纹肌溶解（辛伐他汀、西立伐他汀）而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用。,洛伐他汀：作用稳定，2周显效，46周达最佳疗效 辛伐他汀：作用较洛伐他汀强1倍，尚能延缓AS病变进程，减少心脏事件和不稳定心绞痛发生 普伐他汀：降脂、抗炎 氟伐他汀：调脂、抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗 阿伐他汀：与氟伐他汀相似，但降TG作用强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症有效,常用的他汀类药物,（二）胆汁酸结合树脂影响胆固醇吸收的药物,考来烯胺和考来替泊,cholestyramine又称消胆胺，强碱性阴离子交换树脂，亲水但不溶于水,colestipol又称降胆宁，弱碱性阴离子交换树脂，亲水且不溶于水,【药理作用】,特点：降低TC和LDL-C，对TG、VLDL影响小，对HDL几无影响 【临床用途】 用于a、b及杂合子家族性高脂蛋白血症。降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。对纯合子家族性高Ch血症无效。,（三） 烟酸类影响脂蛋白合成、转 运及分解的药物,烟酸（nicotinic acid),烟酸是水溶性B族维生素,【药理作用】,特点：降低极低密度脂蛋白（VLDL）和TG的浓度， LDL的作用慢(57d)而弱; HDL 15%30%；Lp(a)。,【临床用途】,广谱，对b和型最好，适用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血症。,(四) 苯氧酸类主要降低TG及 VLDL的药物,（贝特类，fibrates） 吉非贝齐(gemfibrazil, 诺衡) 非诺贝特(fenofibrate, 力平脂) 苯扎贝特(benzafibrate, 必降脂),药理作用,1.调血脂： 特点：TG 、VLDL-C 、TC 、LDL-C；HDL-C 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓,临床应用,原发性高TG血症，对b、型和混合型高脂蛋白血症疗效好。 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,调脂药物选择,第二节 抗氧化剂,普罗布考（丙丁酚，probucol） 【体内过程】 口服吸收不规则，饭后服可增加吸 收。血清中浓度较低，tpeak为24小时, 长期服用 34个月达Css。,【药理作用及机制】 阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipid peroxidates, LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。,【临床应用】 用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。并可预防PTCA后的再狭窄。 【不良反应】 不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。,第三节 多烯脂肪酸,一、n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA） 【药理作用与机制】 1调血脂作用 2非调血脂作用,【临床应用】 适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者