多发性骨髓瘤的发病与治疗概况.ppt

多发性骨髓瘤的发病与治疗 概 况,多发性骨髓瘤: 内容,多发性骨髓瘤发病概况 多发性骨髓瘤的诊断 多发性骨髓瘤分期及预后因素 多发性骨髓瘤病理生理学特点 多发性骨髓瘤的治疗 多发性骨髓瘤临床治疗效果,起源于骨髓血细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病 约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位） 中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病 发病率逐年增加 黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低 男性患者多于女性 (23:1),多发性骨髓瘤发病概况,多发性骨髓瘤临床概况,为进展性的发病过程 对感染抵抗力低 痛性骨破坏 贫血 肾功能不全 神经功能不全并发症 高粘血症 最终转化为难治性疾病 预期生存期6-9 个月 以浆细胞恶性克隆的增殖为特征 分泌过量的单克隆免疫球蛋白 溶骨性改变 肾衰 高粘血症,多发性骨髓瘤的临床表现,多发性骨髓瘤的诊断,诊断性检查,骨髓瘤的诊断性检查应包括: 发现骨髓瘤细胞或造血紊乱 全血计数及血涂片 (60% 贫血) 骨髓活检 (100%) 发现单克隆M蛋白合成 (80%) 血浆粘度 血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量 血清白蛋白 出现肾功能不全 (20%） 血清尿素氮, 电解质及肌酐 肌酐清除率 血清尿酸 出现骨破坏 (70%) 血钙 骨骼检查 常规骨x-rays检查 MRI：怀疑有脊髓压迫得病人 CT：骨外病变,实验室检查,骨骼检查,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,浆细胞恶性疾病 WHO分类,浆细胞骨髓瘤 变异型 非分泌型骨髓瘤 惰性骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤 浆细胞白血病 浆细胞瘤 骨孤立型浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 免疫球蛋白沉积性病变 原发性淀粉样变 系统性轻链和重链沉积性疾病 骨硬化性骨髓瘤 (POEMS) 重链病 g HCD a HCD m HCD,多发性骨髓瘤的变异型,未定性单克隆免疫球蛋白增多症 (MGUS) 不是恶性状态 1% 个体可达25年以上， 3% 70岁以上人群有单克隆蛋白表达 出现M蛋白但低于骨髓瘤水平 骨髓浆细胞增多 10% 无溶骨性病变 无骨髓瘤相关症状 冒烟型骨髓瘤: 与MGUS相似，除外 M蛋白达到骨髓瘤水平 骨髓浆细胞增多 10-30% 惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外 M蛋白 lgG 7 g/dL lgA 5 g/dL 骨病变罕见（3 溶骨病变），无压缩骨折 Hb、血钙及肌酐正常 无感染,多发性骨髓瘤 分期及预后因素,分期系统,根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期 血清或尿中M蛋白的数量 血钙水平 血红蛋白水平 溶骨性病变的数量 低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2 mg/dL）的患者 中位生存期大约是5年 高肿瘤负荷、肾功能不全的患者 中位生存期为15个月,多发性骨髓瘤分期系统,患者生存期 - 依据分期,多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。,预后因素,检查 预后良好 2微球蛋白(2M) 60岁: 110-210 U/L 浆母细胞形态学 无 骨髓微血管密度 (MVD) 6 个/视野 (400x) 浆细胞标记指数(PCLI) 1%,多发性骨髓瘤 病理生理学特点,骨髓瘤细胞,淋巴系定向祖细胞,IgM,IgM,IgD,Pro B cell,Pre B cell,未成熟 B cell,Naive B cell,长命浆细胞 (记忆B细胞),短命浆细胞 (低亲和IgM),抗原刺激,淋巴结 滤泡中心,浆母细胞,MM的病生理学特性,所用MM的表现都基于两个原因： 浆细胞肿瘤生长失控，分泌大量物质，引发巨噬细胞介导的B淋巴细胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb 和 IL1b） 恶性浆细胞极度合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白 MM中最常见的表现为： 骨痛，及溶骨改变继发的高钙血症 贫血，及肾功损害继发的尿毒症 激素免疫系统损害继发的感染,IL-6,骨髓 血管,ICAM-1 VCAM-1,VEGF bFGF,TNF VEGF,浆细胞,破骨细胞,多发性骨髓瘤的粘附分子和生子因子,骨髓瘤的致癌基因与抑癌基因: bcl-2,凋亡 (细胞程序化死亡),糖皮质激素 放射 烷化剂 细胞因子缺失,+,bcl-2,-,正常浆细胞,骨髓瘤细胞,IL-6 与 MM,白介素6 (IL-6) 免疫系统的重要生长因子 在骨髓里刺激B细胞生长和分化为抗体生成浆细胞 IL-6 还是骨髓瘤细胞的生长因子 旁分泌 由骨髓基质细胞释放 自分泌 由骨髓瘤细胞释放 将骨髓瘤细胞结合到骨髓基质激活细胞内信号通路 NF-kB 激活 推动细胞周期的进展 启动抗凋亡蛋白的合成 预防放射导致的骨髓瘤细胞凋亡 骨髓瘤细胞对化疗有反应的主要终结因素 地塞米松可诱导骨髓瘤细胞的凋亡 高浓度IL-6可阻断地塞米松诱导的凋亡,多发性骨髓瘤的治疗,治疗的适应证,开始治疗的适应证 骨髓瘤是不能治愈的 是否需要治疗? MGUS & 无症状骨髓瘤: 观察，不开始治疗 每3个月定期体检 血及尿中M蛋白定量 出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查 化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗 随机对照研究显示早期干预没有带来益处,治疗的适应证,以下情况下推荐给予治疗 M蛋白升高 相关器官和组织损伤引起临床症状 (CRAB) C 钙升高 ( 10 mg/L) R 肾功不全 (肌酐 2 mg/dL) A 贫血(Hb 10 g/dL) B 骨病变 (溶骨性改变 或 骨质疏松) 中性粒细胞减少 神经损伤,多发性骨髓瘤治疗的目的,治疗目的 针对疼痛的缓解及其他疾病症状 控制疾病的活动 防止进一步的器官损伤 延长无病生存期 (DFS) 延长总生存期 (OS) 尽可能长时间地维持正常活动能力和 QOL,MM 疗效标准和疾病状态,疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定： 血和尿中的M蛋白含量 骨髓中浆细胞百分比 浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在 常用的疗效判定标准 SWOG (西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准， Blad标准：较新，但更为严格。,表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: 改良SWOG标准,表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: EBMT-11,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23 Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 疗效评价标准: EBMT-21,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23 Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (1),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (2),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (3),表12：修订后的SWOG标准,欧洲多发性骨髓瘤治疗流程,所有MM病人 100%,I 期 27% (0-70%),II期 和/或 III期 73% (30-100%),进展 TTP: 1-3 年,一线治疗 92% (60-100%),观察 (观察 & 等待),多发性骨髓瘤的治疗选择,化疗 高剂量化疗联合移植 放疗 维持治疗 (e.g. a-干扰素, 强的松) 支持治疗 EPO 改善贫血 疼痛控制药物 双膦酸盐针对骨病变 生长因子 抗生素 脊柱支架 控制饮食 运动 急诊处理 (e.g. 血液透析, 浆细胞去除, 手术) 耐药或难治性疾病的治疗 新的治疗方法,多发性骨髓瘤的新药及研发中的药物,沙立度胺及其类似物 Revimid/Actimid 万珂 (蛋白酶体抑制剂) 楷莱 (长效阿霉素) Trisenox (砷剂) Holmium 骨靶向性放疗 Genasense (antisense-bcl2 drug) Farnesyl transferase inhibitors R115777 , FTI-277, Zarnestra Mini异基因（非骨髓损毁性）移植,多发性骨髓瘤的一线治疗,通常采用的一线治疗方案 常用化疗方案： 较年轻病人： VAD, M2 老年、体质差者：MP 或单用 马法兰（M） 不能耐受化疗者：TD (沙立度胺+/-地塞米松） 支持治疗 ：双膦酸盐, 输血, 麻醉剂, EPO 疾病分期不影响治疗的确定 方案选择的影响因素：年龄及总体健康状况,干细胞移植（一线或二线治疗）,对较年轻患者是重要和有效的治疗手段 自体HSCT 通常 60 岁 “生理”年龄和体力状况很重要 可达 65-70岁? 以马法兰作为预处理 异体 限于55 岁以下的病人 移植相关死亡发生率高 以CTX + TBI作为预处理 HSCT 一线作为较年轻、低风险患者的选择 更多在首次缓解后进行 二线治疗后的解救治疗 部分病人接受二次移植 有应用更普遍的趋势,MM 二线治疗,二线方案 C-VAMP cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + methylprednisolone，准备进行移植 VMCP VED CEP FMD 必须辅以有效的支持治疗,MM 三线治疗手段,治疗重点为 稳定病情 维持生活质量和体力状况 支持治疗 病人多在12个月内进展,多发性骨髓瘤 临床治疗效果,多发性骨髓瘤: 治疗现状,复发 疗效短暂 生存期 1-3年,诊断 生存期 3-5 年 生存期 12个月 不治疗,复发及难治 对所有治疗抵抗 通常为致死性 生存 6-9个月,一线 ： VAD MP 移植,5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%,二线 ：,难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗.,缓解率50 - 75% 全部会复发,临床需要有效的治疗方法 VELCADE可满足这项需要,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,一线治疗的缓解率 (N=200),Attal, et al., NEJM 1996,复发难治性多发性骨髓瘤,临床治疗中的难题 或迟或早都会出现 生存期短，预后差 6-9 个月 难治性疾病是主要的预后因素 移植作为姑息治疗的二期试验 (n=76) (Lee et al., BMT 2002) 难治人群的中位生存时间: 4 个月 需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题,新药研发为