多发性骨髓瘤的分层治疗.ppt

多发性骨髓瘤的分层治疗,血液科,多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症,单克隆蛋白,骨髓浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,贫血，出血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,WHO诊断标准（1997）,主要标准 1. 组织活检证实有浆细胞瘤 2. 骨髓浆细胞增多 30% 3. 过量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l轻链 1.0 g/24小时,次要标准 A. 骨髓浆细胞增多 10-30% B. M蛋白未达主要标准的第3项 C. 溶骨性病变 D. 正常 Igs 降低 IgM 500 mg/dL IgA 1 g/dL IgG 6 g/dL,确诊条件,2个主要标准 1个主要 + 1个次要标准 1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D 3+A, 3+C, 3+D 包含A及B的三个次要标准 A+B+C, A+B+D,最低诊断标准 （同时符合下列二项）,骨髓单克隆浆细胞10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）,有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何ROTI。,无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 没有任何ROTI的症状与体征,分 型,IgG型 IgA型 IgD型 IgM型,IgE型 轻链型 双克隆型 不分泌型,多发性骨髓瘤临床分期系统,多发性骨髓瘤国际分期（ISS) Durie和Salmon分期标准 染色体异常的危险度分级,Durie 和Salmon分期标准(1975) 分期 瘤细胞数 分期标准 I期 100g/dl； 2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 进展性溶骨性病变 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl,2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL,2M 3.5 and ALB 3.5,ALB,Stage 2,2M 3.5,ALB 3.5,or,Stage 3,2M 5.5,Stage 1,ALB 3.5 and,Stage 2,ALB,or,Stage 3,多发性骨髓瘤国际分期(ISS ),Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190a National Cancer Institute. C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional,2M 3.55.5,患者生存期 - 依据分期,ISS分期与D-S分期相比,三期间有显著的生存差异（P0.0001) 与Durie-Salmon分期相比，能更好的预测结果 未包括细胞遗传学指标,MM细胞遗传学分期,高危患者（具有下列任一项者） 荧光原位杂交（FISH）显示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常 13号染色体缺失 亚二倍体 浆细胞增殖指数（PCLI）3% 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14)。,IFM 数据: 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.,t (4;14) 或 17p缺失 血清2M 4,无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 4,总生存率,8%,IFM 分期：细胞遗传学和2m的影响,MM细胞遗传学分型意义,针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以ISS为主要预后指标。 存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。 目前还不能把所有的MM进行明确的分型。,MM的预后分层因素主要包括,患者因素 肿瘤负荷及并发症； 分期； CRP、LDH、 2M 细胞遗传学改变,多发性骨髓瘤治疗的目的,尽早尽可能地把肿瘤负荷降到最低,获得缓解， 延长生存时间,改善症状， 提高生存质量,治疗目的,治疗策略,治疗方法,早期应用能获得高CR率的治疗方法,干细胞移植,万珂联合方案,其他,结 合,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,双磷酸盐,MP,VAD,高剂量Dex,高剂量化疗联合ASCT,蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节药物,高剂量马法兰,1984,沙利度胺,ABMT,1998硼替佐米临床试验,1998,Lenalidomide 临床试验,2002,硼替佐米 2003年5月美国上市 2004年4月欧盟上市,2005 硼替佐米用于治疗初次复发MM 美国 (3月) & 欧洲 (4月)批准,2003/4,2005,MM治疗的发展历程,治疗原则,无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。 年龄65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。 老年骨髓瘤患者，年龄 65岁不建议进行干细胞移植。,多发性骨髓瘤治疗的共识,年轻骨髓瘤患者（ 65 岁）: 自体移植是标准的治疗方案 生存优势与是否获得CR/VGPR有关 诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高CR率 要避免使用全身放疗 (TBI)或马利兰(BU) 第一次移植后 VGPR的病人可进行二次移植 老年骨髓瘤患者（ 65 岁）: 不建议移植 过去的标准方案是MP 目前的标准方案是MP 新药,MM主要治疗方法,化疗：传统化疗方案 细胞因子：主要为干扰素a 靶向治疗：包括反应停和衍生物Lenalidomide及蛋白体酶抑制剂（PS-341万珂） 造血干细胞移植：主要为Auto-sct 并发症及对症支持治疗,对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足 适合移植者初治方案 VAD Dex 沙利度胺/ Dex DVD Lenalidomide/ Dex （2B类） 万珂/ Dex （2B类） 万珂/ 阿霉素/ Dex （2B类） 不适合移植者初治方案 MP MPT（1类） 万珂+ MP （2B类） VAD Dex 沙利度胺/ Dex DVD （2B类）,MM化疗方案,维持治疗方案 强的松 （2B类） 干扰素（2B类） 解救治疗方案 重复上次方案（若 6个月后复发） 万珂（1 类） 万珂/ Dex Lenalidomide/ Dex Lenalidomide 环磷酰胺-VAD 大剂量环磷酰胺 沙利度胺 沙利度胺/ Dex DT-PACE Dex,MP方案,MP为传统的经典一线方案。 用法：M 9mg/m2.d P 100mg/d,连用4天 28天为一疗程 M 5mg/m2.d P 40mg/d,连用7天。28天为一疗程。,年龄65岁（65-92岁）113例应用MP方案治疗，有效率69%，-期中位生存期70个月；期患者为38个月。（美国东部癌症协作组）,VAD方案,用法：长春新碱（V）：0.4mg静滴d1-d4 阿霉素（A）：9mg/ m2 静注d1-d4 地塞米松（D）：40mg口服d1-d4、 d9-d12、d17-d20 4周为一疗程，4个疗程的疗效对初治患者 有效率约为75%，对复发或难治患者有效 率约为50%。C-VAD的疗效与VAD相似。,VAD方案,VAD以往是治疗复发和难治性MM的最佳方案。,有效率较高，对骨髓抑制作用较小。 近年经常与靶向药物联合应用，取得了满意效果， 其疗效主要为大剂量地塞米松的作用。 因此在制定方案时最好不要减少用地塞米松的剂量和天数。,地塞米松治疗MM,应用大剂量地塞米松死亡率可达10%，E4A03试验小剂量死亡率小于2% 小剂量地塞米松大多能提高生存率，与减少感染率相关死亡率（低剂量地塞米松120-160mg/周期而不是经典的12天一周期即480mg/周期） 小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以获得很好的缓解率 未来方向地塞米松联合新药，减少激素应用方案,MM的细胞因子治疗,a-干扰素（IFN a） IFN a用于治疗MM已30余年，对具有免疫缺陷的老年MM患者能起到调节免疫，帮助抗病毒感染的作用外，主要还能够下调IL-6R和抑制瘤细胞生长的作用。因此曾作为MM的诱导缓解或维持治疗。其疗效至少需要持续应用3个月方可评价。,欧洲多中心评价IFN-a-2b长期应用的效果，共583例，均用MP方案，随机对比用或不用IFN效果，并于1、6、12、24、36、48个月随访并评价病人的生活质量，第1年应用组经常伴有发热、乏力、恶心、呕吐、肌痛、食欲减退及皮肤干燥等副作用，24个月60%病人仍存在上述问题，虽然应用组的稳定期较未用组延长56个月，由于存在较多的副作用，影响日常生活，因此得不偿失（Wisloff，1996）,靶向治疗,反应停及衍生物 蛋白酶体抑制剂,反应停,西德研制成功（1953）为谷氨酸衍生物 英国按催眠药推广应用（1957） 世界46个国家用于孕妇止吐（1957-1961） 海豹儿畸形而禁用 美国FDA批准上市（1998）用于治疗瘤型麻风、AIDS相关并发症、GVHD、结节性红斑以及MM、MDS等,治疗机理,抑制了体内血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（b FGF）的促血管新生作用，切断微环境的支持 抑制高TNF的合成从而降低MM细胞依赖的IL-6自分泌和旁分泌的水平,抑制整合素的表达从而制止MM细胞的转移以及与血管内皮细胞的粘连作用 增加CD8+细胞（Th1）降低CD4+/CD8+比例从而促进IFN-、IL-2的分泌，影响MM细胞的增值 （Bellamy等，1999）,Th对初治、复发和难治性MM均有效，与 化疗合用具有协同作用，亦可用于肾衰以及长 期透析的MM病人，亦可作为Auto-SCT前代 替VAD方案作为第一线治疗，因此适应症的范 围较广。 (Caro.2005),Th的标准用法,起始量 200mg/d 若无严重不良反应，可耐受者每两周增加 200mg/d 最高剂量为 800mg/d 疗程至少4周,反应停的不良反应,乏力、困倦、抑郁 食欲减退、便秘 发热、皮疹 神经功能失调、共济失调、末梢神经炎 高凝状态到深静脉血栓（DVT）为比较重的副作用。,个体化用药,多数作者认为起始剂量应为100mg/d，一般增至 400mg/d即可，个人耐受良好的病人可增至800mg/d，所得较好疗效后维持量约200mg/d，睡前顿服，疗程至少3个月，有的强调12个月，甚至已用44个月，强调个体化。,蛋白酶体抑制物,通称 Bortezomib (硼替佐米)又名Velcade（万珂），代号PS-341，是2003在欧美上市的治疗MM的新药 主要用于复发和难治性MM患者，亦可作为一线应用。 （Mitisiades 2005）,应用硼替佐米治疗8例MM分享,某医院血液科万珂治疗病例,硼替佐米治疗患者临床资料,男 7例 女 1例； 平均年龄 74 岁 (36-82) ； 分期 III A 5例 IIIB 3例； 中位WBC 2.7109/L (1.0-9.7)； 中位HB 78 g/L(60-145) ； 中位PLT 75109/L (36-198）。,硼替佐米治疗临床资料,IgG型 4例 IgA 2例 Light chain 2例； 中位硼替佐米首治疗程2(2-4)疗程；,治疗方案,治疗方案为V-D 硼替佐米剂量1.01.3mg/m2 d1，4，8，11;,结 果,应用硼替佐米治疗8例MM疗效,不良反应,应用硼替佐米再治疗8例MM不良反应,常规化疗方案应用于初治患者的疗效,MP缓解率为60，CR/nCR一般不超过5% VAD的缓解率与MP相似，但缓解出现可能较快 DVD与VAD疗效相近，安全性较好 Dex（地塞米松）的缓解率为411 沙利度胺/ Dex的缓解率为63，CR*为4% 1 万珂多种联合方案（VD/PAD/VMP）的缓解率（CR+PR）为80-95%， CR/nCR为20-40%,*CR: 免疫固定电泳阴性，且骨髓浆细胞3% 1. Rajkumar et al. ECOG Randomized Ph III Trial Newly Diagnosed MM, J Clin Oncol. 2006, 24:431.,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,多发性骨髓瘤诱导治疗:新药联合方案,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,MM诱导治疗 年龄65岁、适合自体干细胞移植者 VAD T、TD、BD PAD (万珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD（万珂沙利度胺地塞米松） 诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR或更好疗效者，可进行干细胞动员采集。 对高危患者可预防使用抗凝治疗。,MM诱导治疗 年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者 血Cr176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到获得PR及以上疗效 血Cr176mmol者 MP、M2、MPV、MPT 直到获得PR及以上疗效,强化治疗,化疗 大剂量化疗+自体移植 异基因移植,自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。,ASCT与常规化疗的比较,临床效果 IFM随机对照研究: N=200, 随访7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16% 8% OS 43 25 非随机对照：初治反应率7590， CR 2060,异基因干细胞移植,对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。,维持治疗,维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行,维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的松50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD,治疗阶段维持的监测和管理,维持阶段如无ROTI的证据 第一年每3个月复查以上指标； 第二年以上每6个月复查以上指标。,原发耐药MM患者的治疗 换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验,MM复发的治疗,化疗后复发 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案； 条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案； 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；,复发和难治多发性骨髓瘤,硼替佐米+小剂量马法兰（21例） -ORR 47，CR/nCR 15 ；PFS 8 月 -3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血和低钙血症。 当再加入沙利度胺和强的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR变化不大（17） 硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月 -3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞减少、贫血和周围神经病变,MM疗效标准,严格意义的完全缓解（sCR） 完全缓解(CR) 接近完全缓解(nCR) 非常好的部分缓解(VGPR) 部分缓解(PR) 微小缓解(MR),无变化(NC) 平台期 疾病进展(PD) 完全缓解后复发,完全缓解（CR）,必须符合以下所有条件： 血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5）。,严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（nCR）,sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。,nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。,非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解 （PR）,VGPR：血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到CR标准。,PR：必须符合以下所有条件 血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）； 24h尿轻链下降90或小于200mg/24h； 软组织浆