《补体系统mdz》PPT课件.ppt

Wfmc 牟东珍,第五章 补体系统 Chapter 5 complement system,内容,补体的激活,补体的生物学意义,补体活化的调控,概述（introduction),补体与疾病的关系,1.掌握补体系统的基本概念。熟悉补体的命名、性质和合成部位。 2.掌握补体系统激活三条途径的激活物质、激活过程；掌握三条激活途径的主要不同点。 3.了解补体激活过程的调节。 4.掌握补体的生物学功能，了解病理生理意义及与临床的关系。,【目的要求】,Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）, 即补充抗体活性的血清成分. 补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞（antibody (Ab)-coated cells）。这种活性可以经加热56，30分而灭活 (失活),补体（complement, C)：包括30多种组分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。 血浆中补体成分在被激活前无生物学功能。 补体广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤性反应，是机体重要的生物学效应系统和效应放大系统。,概念,(一)、补体系统的组成和理化特性,1.补体的固有成分：存在于体液中、参与补体激活级联反应的补体成分。包括经典激活途径的成分（C1、C4、C2）；甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin)激活途径的MBL、丝氨酸蛋白酶(serine protease)；参与旁路激活途径的成分（D、B因子）；共同末端通路：C3、C5-C9。,补体系统按其生物学功能分三类,2.补体调节蛋白：指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中的关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子。（C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白、DAF、HRF等） 3.补体受体：存在于不同细胞膜表面，能与补体激活过程中形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。CR15、C3aR、C4aR,(二)、补体系统的命名,按其发现先后分别命名为C1、C2C9； 补体旁路途径成分称为因子，以英文大写字母表示，如B、D、P因子 补体调节蛋白以其功能命名，如C1抑制物,C4结合蛋白,促衰变因子等。,1.补体成分的命名：,2.补体片段的命名：,补体活化后的裂解片段，该成分符号后加小写英文字母表示，如C3a、C3b等(a小b大，C2例外)； 有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb； 灭活的补体片段在其符号前加i表示，如iC3b,（三）补体的生物合成,多种细胞能合成补体蛋白，其中约90%的血浆补体成分由肝细胞合成，少数由肝脏以外的细胞合成。 多种促炎的细胞因子（IL-1，IL-6等） 感染、组织损伤急性期及炎症状态下，血清C升高。,补体的成分均为糖蛋白,多属于球蛋白 多数补体成分对热不稳定，经56温育30分钟即灭活；室温下也很快失活；010下活性能保持34天。 血清中各成分含量不等，C3含量最多 正常生理情况下，以非活化形式存在,补体的理化特性,第二节 补体的激活,补体的激活依据其起始顺序的不同分为三条: （1）经典途径(classical pathway) （2）MBL途径(mannan-binding lectin pathway) （3）旁路途径(alternative pathway),一、经典途径,C1(C1qC1rC1s)C4C2C3C5C6C7C8C9 识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段,由Ag-Ab复合物激活的途径。 激活物与C1q结合，顺序活化C1r、C1s,继而依次激活C4、C2、C3，形成C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。,特异性抗体（IgG1-3或IgM）与抗原形成的免疫复合物（IC） C1 活化的条件： 1.C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2区结合才能活化。 2.每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活。 3.游离抗体不能通过经典途径激活补体。,（一）激活物及激活条件：,C1分子的结构和功能,C1q为6个亚单位组成。C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子C1q与2分子C1r和2分子C1s形成复合物。 C1是经典途径活化的始动分子。,2.活化阶段：活化的C1s依次酶解C4和C2，形成C3转化酶(C4b2a)、C5(C4b2a3b)转化酶。 3.攻膜阶段,The Complement Pathways,C5b9 MAC,Classical pathway,Ag-Ab complex（IgG or IgM）,C1qr2s2 C1qr2s2,C4+C2,C4b2a （C3 convertase）,C4b2a3b （C5 convertase ）,C5,C5b,C6 C7 C8 C9,C4a,C2b,C3a,C5a,二、旁路途径,不依赖于Ab，不经C1,C4,C2途径，而由C3，B因子，D因子参与的激活过程，称为补体活化的旁路途径. 在种系发生上，旁路途经是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。 激活物质： 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。上述成分提供了补体激活得以进行的接触面，这种方式不依赖于抗体的形成，在感染的早期发挥作用。,旁路途径的激活与调节具有如下特点：,旁路途径可以识别自我与非我 旁路途径是补体系统重要的放大机制,旁路途径,三、补体活化的MBL途径,凝集素激活途径（MBL pathway）指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素(mannan binding lectin,MBL) 直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3， 形成和经典途径相同的C3与C5转化酶，激活补体级 联酶促反应的活化途径。 MBL激活途径的主要激活物 为表面含有甘露糖、岩藻糖和N-氨基半乳糖等的病原微生物。,在病原微生物感染的早期,体内巨噬细胞和中性粒细胞可产生TNF-、IL-1和IL-6，从而导致机体发生急性期反应，并诱导肝细胞合成和分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有甘露聚糖结合凝集素（MBL）和C反应蛋白。 MBL与C1q不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。MBL与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）。MASP2具有与活化的C1s同样的生物学活性，可水解C4和C2。MASP1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶C3bBb。,MBL associated serine protease. (MASP),Acute Phase Proteins,The MBL Pathways,C5b9 MAC,C4+C2,C4b2a （C3 convertase）,C4b2a3b （C5 convertase ）,MBL + manose,MASP2,Serine Protease,C5,C5b,C6 C7 C8 C9,MBL pathway,C3a,C5a,C4a，C2b,四、补体活化的共同末端效应,三条补体活化途径形成的C5转化酶，均可裂解C5，这是补体级联反应中的最后一个酶促反应。,Generation of C5 convertase leads to the formation of the membrane attack complex (MAC),三条激活途径的主要不同点,第三节 补体活化的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。 补体活化途径的调节主要包括 （一）补体自身衰变的调节 （二）可溶性补体调节因子的作用 （三）膜补体调节蛋白和补体受体的作用,补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。 如：不同激活途径的C3转化酶（C4b2b 和C3bBb）极易衰变从而限制C3裂解及其后的酶促反应。C3b,C4b,C5b.,一、补体的自身调控,二、补体调节因子的作用,体液因子 C1INH抑制C1r、C1s的酶活性，使C1失活 C4bp抑制C3转化酶形成、加速C3、C5转化酶衰变 H因子协助裂解C3b I因子裂解C3b、C4b,补体激活过程中的调控蛋白,1.C1抑制分子（C1 inhibitor,C1INH） 结合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4 和 C2的功能,C1INH,2.抑制经典途径C3转化酶的形成 1）C4bp与CR1 结合C4b，抑制C4b与C2的结合，防止C3转化酶的组装。促进I因子对C4b的蛋白水解,C4bp,2）I因子的抑制作用（FactorI） 裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和C3dg ，裂解C4b为C4c和C4d,3）H因子的作用 （factor H) 能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C3bBb） 作为I因子的辅助因子（Cofactor）水解C3b为iC3b和C3f,H因子,4）DAF：表达于所有外周血细胞、内皮各种粘膜上皮表面，同C2竞争与C4的结合，阻止C3转化酶形成，并加速其解离,3）膜辅助蛋白（MCP）：表达于白细胞、上皮、成纤维细胞表面，可作为辅助因子，促进I因子介导的C4b的裂解。,CD59和DAF缺陷导致阵发性夜间睡眠性血红蛋白尿,1.抑制C3转化酶的组装：H因子 2.抑制C3转化酶的形成：I因子 3.促进C3转化酶的解离：CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化酶中解离。 4.对旁路途径的正性调节作用：备解素 P因子的作用可以使C3转化酶的半衰期增加10倍以上。,（二）旁路途径的调节,（三）膜攻击复合物形成的调节,抑制MAC的形成 ：C8bp（HRF）、CD59、S蛋白,第四节 补体的生物学意义,补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,Complement functions,（一）补体的生物学功能,1.溶解(lysis)细胞、细菌和病毒 起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,2.调理作用(Opsonization )： C3b、C4b和iC3b (Opsonin) 调理作用又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。 在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。,清除免疫复合物(IC) 细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CRI）的RBC和血小板结合，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。-此为免疫黏附（immune adherence）,3.免疫粘附（immune adherence）,4.炎症反应(inflammation)： C3a、C5a C3a，C5a，具有过敏毒素(Anaphylatoxin)作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气管痉挛等的作用； C5a对中性粒细胞具有趋化作用(Chemotaxis )，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。,（二）补体的病理生理学意义,1.机体抗感染防御的主要机制 旁路途径-MBL途径-经典途径 2.参与适应性免疫应答： C3可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被APC处理和体呈。 CR2和C3d与B细胞活化密切相关 参与免疫细胞的增殖和分化： 参与免疫应答的效应阶段： 参与免疫记忆-FDC,补体系统与凝血、纤溶、激肽系统之间存在十分密切的相互影响和相互调节的关系。 1）AgAb复合物激活经典途径和旁路途径，又可通过激活凝血因子而活化凝血、纤溶和激肽系统 2）C1INH可抑制补体的经典途径也可抑制凝血因子、激肽释放酶和纤维蛋白溶酶等。 3）补体活化产物C3a和C5a可促进血管内皮细胞释放组织因子，启动并加速凝血过程，也可继发纤溶过程。,3.补体与其它酶系统的作用,第五节 补体与疾病的关系,（一）补体的遗传缺陷 1.补体固有成份缺陷： 肾小球肾炎；SLE；反复的化脓性感染等 2.补体调节蛋白缺陷：遗传性血管神经性水肿等,（二） 补体与感染性疾病： 1.微生物促进补体活化后，微生物表面与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合，通过CR1、CR2而进入细胞，使感染播散； 2.某些微生物以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞。例如：EB病毒以CR2为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大肠杆菌以DAF为受体；等等。,（三）补体与炎症性疾病： 创伤、烧伤、感染、缺血再灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物可激活单核细胞、内皮细胞和血小板，使之释放炎症介质和细胞因子而参与炎症反应。 （四）补体与异种器官移植： 猪-人间异种移植术后，该天然抗体可与猪器官内皮细胞结合，通过活化补体而造成内皮细胞损伤，导致炎症及血栓形成，引起超急性排斥反应。,The Complement Pathways,C5b9 MAC,Classical pathway,小结,