帕金森病诊断与治疗马改后.ppt

帕金森病的诊断与治疗,神经内科 马宾宾,帕金森病,帕金森病又称震颤麻痹，为慢性进展性疾病， 发病率随年龄的增长而增加： 帕金森病年发病率： 18 57/10万人口 中国65岁以上的帕金森病发病率: 男性 1.7， 女性 1.6%； 中国55岁以上的帕金森病患者大约 170万人；,帕金森病的发病机制,多巴胺缺乏机制,PD患者黑质致密部多巴胺减少（1960s） 补充多巴胺前体物质有效缓解PD症状,毒物致PD的机制,MPTP: 侧重线粒体呼吸链功能损害 6-OHDA: 侧重氧化应激 百草枯、鱼鲀酮rotenone、methylsalsolinol,蛋白异常沉积（遗传）,-synuclein基因 parkin基因 编码泛素C端水解酶（UCH-L1）的基因,帕金森病的发病机制,内外源毒物,遗传素质,多巴胺神经元凋亡,黑质多巴胺通路多巴胺减少,氧化应激,蛋白质异常沉积,线粒体功能障碍,第一步：PD的症状诊断标准 运动迟缓（自主运动启动缓慢，伴重复动作的速度、幅度呈进行性下降）并伴有下列症状之一： 1)肌肉强直； 2)46Hz的静止性震颤； 3)非视觉、前庭、小脑、本体感觉障碍导致的姿势不稳,英国帕金森病协会PD诊断标准,第二步：PD的排除诊断标准,1)反复中风导致的帕金森症状呈阶梯式加重 2)反复头外伤 3)确定的脑炎史 4)动眼危象 5)症状出现时使用过神经安定剂治疗 6)患病亲属超过一人 7)症状持续缓解 8)严格意义上的单侧症状持续3年以上 9)核上性凝视麻痹 10)伴小脑疾病症状,11)早期出现自主神经系统严重受累 12)早期出现严重痴呆伴随记忆、语言、行为紊乱 13)Babinski征阳性 14)CT发现大脑肿瘤或者交通性脑积水 15)大剂量左旋多巴完全无效（排除吸收障碍） 16)MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,1-甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶)接触史,第三步：PD诊断确立的支持诊断标准（确诊PD需满足3条或3条以上）,1)单侧发病 2)存在静止性震颤 3)进行性疾病 4)持续存在以发病侧为重的不对称性症状 5)左旋多巴反应良好（70100） 6)大剂量左旋多巴可诱导舞蹈样动作 7)左旋多巴疗效持续5年或更长 8)10年以上病程,鉴别诊断,继发性（症状性、获得性）帕金森综合征 遗传性帕金森综合征 帕金森叠加综合征,概念：即由于各种明确病因引起类似帕金森病临床表现的一组疾病。 按病因分类 感染：脑炎后等 药物：酚噻嗪类，利血平、氟桂利嗪等 毒物：一氧化碳，锰，汞，乙醇等. 脑血管病：多发性脑梗死等 外伤：拳击性脑病等,(一)继发性（症状性、获得性）帕金森综合征,遗传性帕金森综合征 此类疾病是一组神经系统遗传变性疾病，可有家族遗传史，对多巴类药物治疗效果不明显。 肝豆状核变性 亨廷顿病 家族性基底节钙化 遗传型橄榄桥脑小脑萎缩等, 帕金森叠加综合征 多系统变性（Multiple system degeneration，MSD） 是病因不明的散发的神经系统变性疾病总称 中老年发病，隐匿起病，慢性进行性加重，预后不良 病变同时或先后累及两个或两个以上神经功能系统出现特定的临床表现,其帕金森综合征的临床表现是双侧同时出现的以双下肢为主要表现的肌强直和运动减少为主，而多数缺少典型的搓丸样静止性震颤 无有效的治疗方法，多巴替代治疗疗效差或无效 如果多系统损害的症状中，有帕金森综合征的症状和体征则可称为帕金森叠加综合征（Parkison plus，PP），其与多系统变性基本同义.,帕金森叠加综合征,1)多系统萎缩（Multiple system atroqhy，MSA） SND,SDS,OPCA 2)进行性核上性眼肌麻痹（Progerssive supranuelear palsy,PSP） 3) 皮质基底节变性（Cortico basal ganglionic degegnration，CBGD）,、多系统萎缩（Multiple system atroqhy，MSA） 具有多系统变性特点 是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病 病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体 主要的临床表现为：锥体外系功能障碍帕金森综合征，小脑功能障碍，植物神经功能障碍及锥体束损害等表现,2、进行性核上性眼肌麻痹（Progerssive supranuelear palsy,PSP） （1）病因不明,可能与tau基因异常有关，形成神经原纤维缠结；也可能因一些神经营养因子缺乏，促使神经元坏死、凋亡； （2）多发于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限最早出现，被动运动头部时反应性眼球运动存在）是特征性临床表现之一； 4）颈肌过伸（运动不能和肌强直主要在躯干肌）是另一个 特征性临床表现； （5）反复跌倒 特别是向后跌倒是重要体征； （6）大多数病人有精神障碍、皮质下痴呆；可有锥体束征。,3、皮质基底节变性（Corticobasal degegnration，CBD） 是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质为主的非对称性萎缩变性而引起的不对称性皮质基底节损害的症状和体征。 可表现为一侧的帕金森综合征，肌强直，运动减少，动作缓慢，姿势反射障碍，平衡不稳而易跌倒。,皮质基底节变性,额顶叶高级神经功能障碍，肢体的运动性失用，失语及认知功能障碍，额叶释放症状可有摸索及强握反射，以及常有皮质性感觉障碍，垂直性及水平性核上性眼肌麻痹等，上述症状和体征可以从一侧发展到对侧。 本病多巴治疗无效，也无其它有效的治疗方法。,注意 ！ 对神经多系统变性的诊断必需非常慎重，因为本病目前尚无有效治疗方法，临床诊断即判为不治之症，对临床表现必需认真仔细的观察分析，且经过一定时间的观察，除外其它可能疾病，才能考虑临床诊断。当然这种病目前尚属少见病，由于认识不够而误诊为帕金森病，脑梗塞，脑萎缩等误治的也不少见。,帕金森病的诊断要点： 1、多为中老年人发病，病因不明，慢性起病缓慢进展。 2、症状多自一侧上肢同侧下肢对侧上肢对侧下肢，呈N字型发展。 3、主要表现为震颤、肌张力增强、运动减少症状群。搓丸状静止性4-6Hz规律性震颤。 四肢呈铅管样或齿轮状肌张力增强。 随意运动减少，缓慢，凝滞步态，小步，面具脸。 写字过小征，前倾姿势，慌张步态等。 植物神经功能障碍，油脂面，直立性低血压，顽固性便秘等。,Hoehn & Yahr分级,二、辅助检查： 、一般常规及脑水常规检查无异常。 、颅脑CT、MRI无特征性改变。 、脑脊液及尿中，多巴胺代谢产物减少。 、单光子发射计算机体层扫描（SPECT）及正电子发射体层扫描（PET）对诊断早期PD甚有帮助，因其价格昂贵，目前尚很少用于临床。 视觉诱发电位,18F-DOPA PET imaging in PD,Piccini P, Lancet Neurol, 2004,Healthy control,PD,帕金森病治疗,非药物治疗：教育、支持、锻炼、营养 药物：西药、中药 手术：损毁术、刺激术（DBS） 移植：细胞、基因,帕金森病的治疗策略,神经保护：通过保护现存的神经元延缓病情发展 非多巴胺能神经递质：抗胆碱能治疗 多巴胺能制剂 激动多巴胺受体 提高突触间隙多巴胺浓度 促进多巴胺释放 阻断多巴胺重吸收 抑制多巴胺降解 对症治疗：处理帕金森病的特殊症状,抗帕金森病的常见药物,一、抗胆碱能的药物：如安坦 二、促多巴胺分泌药物：金刚烷胺 三、复方左旋多巴 ：美多巴、息宁控释片 四、多巴胺受体激动剂 溴隐亭 协良行 泰舒达 普拉克索（森福罗） 五、MAO-B抑制剂:Rasagiline，Selegiline 司吉宁 六、COMT抑制剂:entacapone 珂丹,作 用 ：对早期以震颤为主的病人有效 药 物 ： 安坦 (1-2mg tid) 、安克痉 机 制 ： 乙酰胆碱抑制剂 副 作 用 ：口干 、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退 、意识模糊等。对70岁以上和有认知障碍者不用 。,帕金森病对症治疗（一）：抗胆碱能药物,帕 金 森 病 对 症 治 疗（二） 金 刚 烷 胺,1969 年 Schwab 等使用 作 用 ： 早期病人的运动迟缓和震颤、或与左 旋多巴联合用药 ，可出现耐受性 。 药 物 ：金刚烷胺(100 qd bid or tid) 机 制 ：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 副 作 用 ：少，恶心、眩晕，可加重精神症状 。 肾功能减退时不用。忌急撤药 。, 左旋多巴为治疗PD的“金标准”，能够有效缓解PD患者症状 改善功能障碍，工作能力和独立的日常生活活动 能力 使用原则：从小剂量开始逐渐加量，争取以最小 的剂量获得满意的临床疗效 长期大量使用后会引起运动波动及运动障碍,（三）左旋多巴PD治疗的“金标准”,副作用 ： 消化道症状 体位性低血压 、心律失常 焦虑、错乱 、幻觉 运动障碍或不自主运动或肌张力不全,长期服用左旋多巴引起的并发症 症状波动(疗效减退，开关现象，冻结) 运动障碍（剂峰运动障碍，双向运动障碍，肌张力障碍）,5-10年,病程 药效 并发症,认知功能障碍 僵住现象 异动症 开关现象 剂末现象,左旋多巴与药物引起的并发症,帕 金 森 病 对 症 治 疗（四） B-型单胺氧化酶抑制剂（MAO-B I）,丙炔苯丙胺(Selegiline): 思吉宁，Rasagiline 作用： 推迟左旋多巴的使用 改善左旋多巴治疗后出现的症状波动 增加和延长左旋多巴的疗效 减少左旋多巴的用量 机理 增加脑内多巴胺的含量 阻止氧自由基生成,Rasagiline司吉宁, 一种新型选择性不可逆性MAO-B抑制剂，认为是中度有效的L-Dopa辅助治疗药物。 Rabey（2000）采用双盲、安慰剂对照方法观察了70例PD伴有运动波动的患者应用Rasagiline 0.5mg、1.0mg和2.0mg/日，治疗12周，显示均有改善作用。 在PD动物模型中，它能改善运动和认知功能。 临床试验显示早期PD单用rasagiline治疗有效。,帕 金 森 病 对 症 治 疗（五） COMT 抑 制 剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶 ( COMT) 抑制剂 ： 珂丹 Entacapone：外周抑制剂 答是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中枢 100mg 或 200mg, tid 要与左旋多巴同时服用,COMTAN的适应证,普遍认可的观点,出现症状波动的中、晚期PD,正在验证的观点,早期即开始应用，以延缓症状波动和异动的出现,无症状波动的中、晚期PD?,帕 金 森 病 对 症 治 疗（六） 多 巴 胺 受 体 激 动 剂,自 1974 年 期 开 始 与 多 巴 制 剂 合 用 优 点 ： 直 接 选 择 地 作 用 在 突 触 后 受 体 不 需 载 体 转 运 有 效 半 衰 期 长 ， 可 减 少 “关 ” 的 时 间 不 导致 运 动 障 碍 合 并 症 不 产 生 自 由 基 ， 不 会 加 重 神 经 元 的 损 伤 可能 有 神 经 保 护 作 用 ？ 。,多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) 二氢麦角隐亭 (-DHEC, Cripar) 卡麦角林(cabergoline),非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil) 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole),麦角类多巴胺受体激动剂的问题,麦角类多巴胺受体激动剂DHEC*引起的 胸膜纤维化,治疗前,DHEC治疗1年,DHEC治疗2年,转到普拉克索治疗,普拉克索治疗1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,帕金森病伴症状波动者 帕金森病无症状波动的早期患者 帕金森病晚期，因脑内缺乏多巴脱羧酶而应 用复方左旋多巴无效者,多巴胺受体激动剂治疗 适应证,其他有争议的治疗 维生素E CoQ10 谷氨酸释放抑制剂力如(riluzole) 腺甘A2A受体拮抗剂KW6002,早期帕金森病的治疗策略,患者(65岁)，且 无认知障碍,患者（65岁）或有认知障碍,DR激动剂/ 司来吉兰/ 复方左旋多巴+ COMT抑制剂/,复方左旋多巴,安坦 金刚烷胺,复方左旋多巴,DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴/或加COMT抑制剂,手 术,原发性帕金森病,经济许可,经济困难,早 期 治 疗 ： 影 响 药 物 选 择 的 因 素,年龄 ： 65岁（70） 左旋多巴制剂 认知障碍 ： 没有 多巴胺受体激动剂 或左旋多巴； 有 单用左旋多巴制剂 疾病严重程度 ： 轻 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 ； 重 左旋多巴制剂 对工作的影响 ： 无 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 有 左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂,晚期帕金森病的治疗,血液中左旋多巴有效浓度有一定范围，这一范围被称作“治疗窗”(therapeutic window)，底部界限为症状改善的最低浓度，顶部界限在剂峰异动症阈值(dyskinesia threshold)。随着病情的进展，左旋多巴“治疗窗”变得越来越窄。 使用多巴胺能药物的病人在最初4-6年症状一般都能得到较好控制，但随后很多病人会出现症状波动和异动症。,晚期PD的各种临床表现,运动并发症：症状波动、异动症 神经精神障碍：认知障碍、行为异常、幻觉/瞻望、抑郁等 自主神经功能紊乱：便秘、排尿障碍、性功能障碍、直立性低血压、体温调节和泌汗障碍、疼痛/感觉异常、 吞咽困难、 脂溢性皮炎/睑炎等 摔跤：姿势不稳、冻结和慌张步态等 睡眠障碍：失眠和片段性睡眠、梦魇、不安腿综合征和周期性肢体抽动障碍等,调整蛋白饮食,增加复方左旋多巴次数,改用左旋多巴水溶剂,症状波动的处理原则,异动症的处理原则,精神症状,特征：生动梦境伴恶梦、迷路、幻觉、妄想 处理 停用不必要的非抗帕金森病的药物 停用抗胆碱能药物、金刚脘胺、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、 COMT抑制剂 停用L-DOPA的缓释片，改用标准片 试用小量非经典抗精神病药物,抗精神病的药物,多选用非经典的抗精神病药物 Clozapine： 氯氮平 Quetiapine： 喹硫平，思瑞康 Risperidone：利培酮，维思通 Olanzapine： 奥氮平,再普乐,痴呆,40%的PD患者都伴有痴呆 帕金森病痴呆的认知和行为改变对胆碱酯酶抑制剂有反应 胆碱酯酶抑制剂极少使PD症状恶化 安理申,处理原则与认知障碍类同。 当药物调整不能消除或不能理想控制幻觉或是必须以加重PD症状为代价时，就要考虑应用神经安定剂。氟哌啶醇、奋乃静和氯丙嗪是禁忌。应选择更具选择性的或非典型神经安定剂，如氯氮平、奥氮平和喹硫平。,幻觉和谵妄,表现为抑郁、焦虑、惊恐发作和易激惹。 抑郁：在“关期”表现为抑郁，针对运动并发症进行治 疗。如果抑郁持续、抗PD治疗无效，则需要进行心理 和抗抑郁治疗。SSRI如西酞普兰、氟西汀、舍曲林、 帕罗西汀和氟伏沙明。 易激惹：“关期”易激惹，很可能是极度的焦虑，应更 好地控制症状波动。自发易激惹或“开期”易激惹，很 可能是谵妄，需进行抗焦虑治疗。短效苯二氮卓类药 阿普唑仑、劳拉西泮和地西泮最有效。,行为和情绪障碍,焦虑和惊恐发作：发生在“关期”，更好地抗PD治疗，增加“开期”。若不能有效控制，需应用抗焦虑药如阿普唑仑或劳拉西泮。如果抗焦虑药无效，很可能是一种激越性抑郁，可尝试抗抑郁治疗。对同时具有焦虑和抑郁的患者，SSRI类抗抑郁药是首选。,外科治疗手段 神经核损毁术 。 1.丘脑损毁术：对消除震颤效果佳，对肌强直也有效，对少动及姿势平衡障碍无效。 2.苍白球损毁术：对缓解震颤、肌强直、少动均有效，对伴有异动症的患者有较好疗效。 深部脑电刺激术(DBS),立体定向毁损手术,Managing Parkinsons Disease Patients with Activa Therapy,在左旋多巴发现以前便应用于帕金森病的治疗； 应用立体定向技术将毁损源准确引导至靶点，按照预定的要求对靶 点进行毁损，从而制造处毁损灶或对病灶产生治疗性损害的技术； 试图中断脑内的异常活动； 丘脑毁损术； 苍白球毁损术； 丘脑底核毁损术； 目前射频毁损技术临床应用较多；,Managing Parkinsons Disease Patients with Activa Therapy,单侧毁损手术的近期疗效很好，可以缓解帕金森病患者手术靶点对侧肢体的肌僵直、运动迟缓和静止性震颤，对左旋多巴导致的“异动症”和痛性痉挛有很好的疗效。但对帕金森病的中线症状，如起步困难、步僵等症状改善不明显，手术后左旋多巴的量不能减少。其疗效可以持续1-2年，以后随着对侧肢体的症状加重，先前手术带来的好处逐渐会变得无足轻重。 如果进行双侧的毁损手术，可能带来不可预测的并发症，如吞咽、语言和平衡障碍，而且其两年后的远期疗效有着很大的不确定性。 丘脑底核（STN）的毁损手术，只有极少数临床中心的个别医生进行了尝试，有极高的风险，容易出现偏身投掷或偏身异动的副作用。 损毁手术对脑组织的破坏是永久性的，产生的并发症也是永久性的,立体定向毁损手术,脑深部电刺激治疗,脑起搏器是近30年来帕金森病治疗中最大的突破 通过植入体内的脑起搏器，发放弱电脉冲，刺激脑内控制运动的相关神经核团，抑制了引起帕金森病症状的异常脑神经信号，从而消除帕金森病的症状，使病人恢复自如活动和自理能力。,脑深部电刺激,脑深部电刺激的发展史,脑起搏器，又称脑深部刺激，在六十年代曾用于疼痛控制 欧洲从1987年开始进行脑深部刺激控制震颤的系统性研究 通过欧洲CE标准 脑起搏器控制震颤 - 1993 脑起搏器控制帕金森病 - 1998 1997获准进入美国市场，目前已被美国政府指定为帕金森病治疗的有效方案,脑深部电刺激治疗,最初，国外脑起搏器应用于晚期帕金森病和药物已失效的患者 现在，当帕金森病患者的药物治疗不能维持正常的工作、生活和社会活动时，就接受脑起搏器治疗 国外最新研究显示脑起搏器可减缓帕金森病的病情进展，目前正在进行进一步的长期观察 国外动物实