肝癌诊疗现状10623课件

原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗现状,内容概要,1. 流行病学 2. 诊断 3. 肿瘤分期 4. 治疗现状,肝癌流行病学现状,肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤,肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11,最常见恶性肿瘤1,世界范围内肝癌的发病率: 存在地区差异,每100,000人口的发病率*,南亚中部,北欧,南美洲,澳大利亚/新西兰,北非,西亚,中美洲,北美,东欧,西欧,南非,加勒比海地区,南欧,西非,世界,东南亚,东非,中非,东亚,0,5,10,15,20,25,30,35,40,地区,*标准化年龄,世界上不同地区的肝癌发病率 (2002),GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),HCC的危险因素: 地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,肝癌的诊断及分期,HCC的诊断,常见的HCC诊断性检查: 超声 其它放射学检查 CT MRI 胸部X线片 活检 肿瘤标记物 血清AFP检测 体格检查与病史 肝功能检测,肿瘤,HCC的CT检测图像,CT = computed tomography电子计算机断层摄影法 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影像学; AFP = alfa-胎儿球蛋白,,早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期1。,早期诊断率低、预后不良,2个随机研究中未经治疗的HCC患者的自然生存时间（n102）2-4,1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:627 3. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:157883 4. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722 5. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: . Accessed April 6, 2005.,5年生存率低：216, 1992-19995,HCC分期: 简介,对肿瘤进行准确分期有利于判定预后及指导治疗1 HCC的准确期难度较大：1 大多数患者有潜在的肝脏疾病 患者预后的关键评价指标尚不完全明确 不同疾病阶段的预后指标可能不同 治疗指南推荐较好的HCC分期系统应同时考虑2 肿瘤发展阶段 肝脏功能 患者健康状况 治疗对患者的影响 目前已经制定了多种分期系统,1. Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 2. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716,常见HCC分期系统: 概述,1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移tumornodemetastases; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略(BCLC),极早期 (0),早期(A) PS 0,中期(B) PS 0,晚期(C) PS 1-2,终末期(D),肝移植,化疗栓塞,新药治疗,手术切除,PEI/RF,随机对照试验 (50%),门脉转移,N1,M1,伴随疾病,有,无,3 个瘤体 3cm,上升,正常,单个HCC,2cm,肝门静脉压力/ 胆红素,HCC,Adapted from Llovet JM, et al, Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, with permission from Elsevier,原发性肝癌的临床诊断与分期标准： 中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月广州会议,分期系统尚存争议,亟待统一认识，明确治疗方案,肝癌治疗现状,HCC的治疗现状,治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 放化疗均不敏感,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,手术切除的最佳条件： 单发性HCC Child-Pugh A 无门脉高压 胆红素正常,Llovet JM, et al. Hepatology 1999,早期HCC的治疗: 手术切除,早期HCC的治疗: 手术切除,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535,手术切除: 回顾性研究中患者的生存率,*手术切除后的随机试验 辅助疗法,近20年来尽管小肝癌切除例数增加10+倍，5年生存率提高缓慢,上海复旦大学肝癌研究所资料,N=194,N=2516,早期HCC的治疗: 手术切除,外科手术切除的局限性,适用于单发肿瘤且肝功能良好的患者 5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚未被证实,早期HCC的治疗: 肝脏移植,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535,肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率,肝移植的局限性 肝源不足 适于年轻且无其他重大疾病的患者 适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题,早期HCC治疗：经皮消融,用于不适合手术的早期患者 化学或加热消融使肿瘤细胞坏死 PEI （经皮无水酒精注射）被广泛应用 对于ChildPugh A且单一病灶3cm的患者疗效最好（5年生存率达4050） 射频消融（RFA）：对于病灶2cm的患者，其疾病控 制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36,晚期HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞,Adapted from Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier,试验 患者人数 随机效应模型的优势比(95%置信区间) Lin et al, 1998 63 GETCH, 1995 96 Bruix et al, 1998 80 Pelletier et al, 1998 73 Lo et al, 2002 79 Llovet et al, 2002 112 总计 503,异质性 p=0.14,0.01 0.1 0.5 1 2 10 100,有利于治疗组 有利于对照组,p=0.017,meta 分析显示TACE治疗总体显示生存获益1,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 不适宜肝功能失代偿者 可伴严重并发症 TACE后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：563568 2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,晚期 HCC的治疗: 全身单药化疗,PR = 部分应答; CR = 完全应答,晚期HCC的治疗:全身单药化疗,PIAF = 顺铂, 阿霉素, 5-氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素- (IFN-),晚期HCC的治疗: 全身联合化疗,UFT = 尿嘧啶,内科治疗现状：问题,对化疗药物具有普遍耐药性 随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益 大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用 最常用的试验药物是阿霉素,1.Lai cancer （1988）62：479,一项随机对照试验中，阿霉素治疗组25%的患者出现致死性并发症1,迫切需要有效治疗晚期HCC的药物,HCC 的靶向治疗：分子病理学,肝癌形成中的多种机制1 肝硬化后的组织损伤 1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变 细胞信号通路异常，包括2 血管原性信号通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据,AKT =蛋白激酶B protein kinase B PI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK =细胞外信号调节激酶extracellular signal-regulated kinase MEK =胞外促细胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinase mTOR =哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin,1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:18799 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,HCC发病机理中的多重分子信号通路,细胞膜,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,存活 转录/翻译,-catenin,HBx,RTK: FGFR EGFR IGF-IR c-MET,受体,Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,细胞增殖与存活的信号通路: Raf/MEK/ERK,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,PI3K,PTEN,p53,存活 转录/翻译,-catenin,1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:33946 3. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:41021 4. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321,HBx,作用部位 埃罗替尼 吉非替尼 拉帕替尼 RAD001 多吉美 舒尼替尼,在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,HCC与血管发生,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,HCC治疗中的分子靶向药物: 概述,资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,新型分子靶向药物治疗HCC的进展,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 -索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI) III- 阳性 -西奥骨化醇 维生素D 样抗增生 III- 阴性 -埃罗替尼 /吉非替尼 EGFR 抑制剂 (TKI) III-