抗生素理论医学

抗菌药物相关基础知识培训,主 要 内 容 抗菌药物：分类、作用机制和特点,正确的抗菌治疗方案需考虑哪些问题？ 1、患者感染病情 2、感染的病原菌种类 3、抗菌药作用特点,按化学结构分类,抗菌药物的四种分类,-内酰胺类:青霉素类、头孢菌素类 氨基苷类:庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、西索米星、奈替米星 大环内酯类:红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 糖肽类:万古霉素、去甲万古、替考拉宁/多肽：多粘菌素类 四环素类：四环素、米诺环素 酰胺醇类:氯霉素 林可霉素类：林可、克林 喹诺酮类:吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、左氧、莫西沙星 磺胺类:磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、甲苄啶(TMP),按抗菌谱分类,主要作用于G+菌:青霉素类、大环内酯类、糖肽类、林可霉素、杆菌肽等 主要作用于G-菌:氨基苷类及多粘霉素类 广谱抗菌药:头孢菌素类、广谱青霉素(氨苄、羧苄、哌拉、阿莫)、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、利福平、氯霉素 抗真菌类:制霉菌素、两性霉素B、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净 抗结核杆菌类:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利福喷丁、利福霉素等,抑制细菌细胞壁合成类 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素和杆菌肽 抑制蛋白质合成类 氯霉素、林可霉素、大环内酯类、四环素类、氨基苷类 抗代谢类 磺胺类 影响胞浆膜通透性类 多粘菌素、制霉菌素等,抗菌药物按作用原理分类,繁殖期杀菌剂 （老的分法） -内酰胺类、糖肽类、喹诺酮类 静止期杀菌剂 氨基苷类、多粘菌素类等 速效/繁殖期抑菌剂 大环内酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类 慢效/静止期抑菌剂 磺胺类,抗菌药物对微生物作用方式,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,1、青霉素类 耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林 广谱半合成青霉素(绿脓、马鼻疽) 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：磺苄、哌拉、替卡、美洛、呋布 主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林 主要用于革兰氏阳性菌的青霉素:萘夫西林、氟氯西林,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,青霉素类的抗菌谱 不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感 铜绿、 沙、痢 沙雷菌 青G + 耐酶青 + + 氨青 + + + 哌拉 + + + +,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,2、头孢菌素类 一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌 二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药 三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药 四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC（肠杆菌和绿脓杆菌）酶（头孢菌素、克拉维酸）稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,G G 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率 头孢、氨苄 + + 耐 低 低 低 头孢、唑啉 + + 耐 高 高 单低 头孢、拉定 + + 耐 高 低 低 无钠、口服 + 注射 头孢硫咪 + + 耐 高 单低 不透过 血-脑脊液屏障,第一代头孢,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用 呋辛 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑 替安 Cefotian 难入脑 孟多 Cefamandole 出血倾向,第三代头孢,广谱，四代，对铜绿有效 对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用 T1/2b 2h，蛋白结合率5% 每日24g，分2次 主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染,第四代头孢 头孢吡肟,G+：四代一代二代三代 G-： 一代二代三代四代,第三、四代头孢菌素抗菌活性,3、其他-内酰胺类,(1)头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效 头霉素类(Cephamycins)具有头孢菌素的母核，并在7位C原子上有一个反式的甲氧基 头孢西丁钠 头孢美唑钠 头孢米诺钠 抗需氧菌 + + + 抗脆弱类杆菌 + + + 抗其他厌氧菌 + + + 对-内酰胺酶 稳定 稳定 稳定 透入脑脊液 顺利 难 难,(2)氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌； 总结：氧头孢与头霉素临床适应症： 厌氧菌与需氧菌的混合感染；敏感G阴性杆菌（次于碳青霉烯和酶抑制剂类）；可能有厌氧菌感染的手术预防用药（胃肠手术-头霉素） 参考：上海医药；2004年25卷第1期；国家抗微生物治疗指南（2012版）,(3)单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性,对于质粒传导的内酰胺酶，该品较第3代头孢菌素为稳定。但不动杆菌属、假单胞菌属（除铜绿外）、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。,抗葡萄球菌、肠球菌等活性： 帕尼培南亚胺培南 美罗培南 抗肠科杆菌活性 美罗培南 帕尼培南亚胺培南 抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南 亚胺培南=帕尼培南 鲍曼不动杆菌 亚胺培南美罗培南帕尼培南,（4）碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药,-内酰胺类+酶抑制剂 1、 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺环免受水解； 2、 质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；常与-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星,b 内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 + + + + + 铜绿、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,4、氨基糖甙类,水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强 口服不吸收，血清半衰期2-3小时 不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞 属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效 对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强,不适用于治疗社区肺炎 组织浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多 口服仅用于肠道感染，注射可分布到许多组织器官，可深入胸腔和腹腔积液中，肾脏排泄尿路感染，胆道低、不易透过血脑屏障。 主要与其它药物联合治疗医院肺炎,4、氨基糖甙类抗生素,主要适应证 革兰阴性杆菌感染 严重病例联合用药 革兰阳性球菌严重感染 肠球菌属、草绿色链球菌感染 金葡菌、表葡菌感染 结核、非典型分支杆菌感染 大观霉素 淋病 巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染,5、大环内酯类,不同品种之间具交叉耐药性 对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 组织浓度高于血浓度 不透过血脑屏障 毒性低、变态反应少 14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15环：阿奇霉素 16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素,6、氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等； 杀菌剂，抗生素后效应(PAE);认为残余药物与靶蛋白结合、 细菌代谢恢复延迟及形态学改变时间延长可能起一定作用； 口服生物利用度较高，分布广； 胞内穿透力强； 作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用； 细菌耐药快，交叉耐药；,新氟喹诺酮类药物,品种： 左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、 吉米沙星 优点突出： 抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体 吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应 一些品种可一天一次给药 国外列为社区肺炎一线药物,7、林可类,抗G+ + 抗厌氧菌 克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用 注意林可霉素的水钠潴留。,8、糖肽类抗生素（了解）,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌 万古、去甲万古、替考拉宁,32,恶唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-吗啉,9、恶唑烷酮类抗菌药（了解）,是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药 独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖G菌 被认为是解决G菌多药耐药的新方向和新希望,33,利奈唑胺,利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。 因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有交叉耐药性。 夫西地酸（褐霉素类）,硝咪唑类抗生素,1. 可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等，但通常需与抗需氧菌抗菌药物联合应用。 2. 口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎、幽门螺杆菌所致的胃窦炎、牙周感染及加德纳菌阴道炎等。 3. 可用于肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、结肠小袋纤毛虫等寄生虫病的治疗。 4. 与其他抗菌药物联合，可用于某些盆腔、肠道及腹腔等手术的预防用药。,（二）抗菌药作用机制,人体的正常菌群,不同部位常见致病菌,根据浓度分布，按感染部位选择药物,二、 PK/PD理论的应用,什么是PK?什么是PD？,抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MPC,Msw突变选择窗,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,时间依赖性抗菌药物,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。 最好的疗效评价参数是：TMIC 范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌，一次大剂量给药是增加不良反应，不增加抗菌效应。,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， %timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,延长时间依赖性抗菌 药物血液浓度方法,采用延长其排出的药物 低剂量多次给药 持续静脉给药 选用长半衰期而作用相等的内酰胺类抗生素 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,浓度依赖性抗菌药物,主要为喹诺酮类，氨基糖苷类， 评价本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC（AUIC）125 或 Peak/MIC 10-12.5 Cmax/MIC,小结,细菌的耐药性日益严重 MIC + PK/PD有助于改善疗效/降低耐药 时间依赖性抗菌药物TMIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药 改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制,依据PK/PD抗菌药物分三类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,浓度依赖性 AUC0-24/MIC(AUIC),时间依赖性 TMIC 和 AUC/MIC,时间-浓度依赖性 TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC,PAE-抗生素后效应,细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应 药物浓度对多数药物的PAE影响明显 （氨基糖苷类、氟喹诺酮类） 药物与细菌接触时间也有重要影响 （青霉素和头孢） 联合用药可提高PAE 青霉素或头孢和氨基糖苷类 青霉素或头孢和氟喹诺酮类,给药方案、剂量、疗程适当,给药 时间依赖性 青霉素 q4h q6h 次数 浓度依赖性 莫西沙星 qd 剂量 超剂量 头孢曲松 3g q12h 适当 低剂量 氟康唑 200mg qd 疗程 过短 感染性心内膜炎 2周 适当 过长 急性膀