抗癫痫药及抗惊厥药

第16章 抗癫痫药及抗惊厥药 Chapter 16 Antiepileptic and Anticonvulsant,林明栋 中山大学药理研究室 神经分子实验室,是一种常见病和多发病之一，群体患病率约为3%5%，无性别之差和年龄界限，在我国至少有500万名癫痫病人。其中10%的病人由于渐进的神经损伤而发生临床难治性的癫痫发作。,癫痫,第一节 抗癫痫药 Antiepileptic,癫痫：大脑局部病灶神经元兴奋性过高, 产生异常高频阵发性放电, 并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。 临床表现：为突然发作、短暂的意识丧失、感觉功能或精神异常，反复发作（运动、感觉、意识、精神等）脑功能紊乱，并伴有异常脑电图。,癫痫发作示意图,正常脑组织,异常高频放电,病灶,癫痫发作的诱因,遗传因素； 炎症：脑部的炎症、中毒性脑病； 外伤瘢痕； 肿瘤； 寄生虫病； 焦虑、激动、失眠或劳累。,两个经典的动物模型筛选抗癫痫药 最大电刺激休克模型（MES） 筛选抗癫痫大发作、局限性发作的药物, 戊四唑阵发性惊厥模型（Met） 筛选抗癫痫小发作的药物,杏仁核的点燃效应,癫痫实验动物模型,治疗癫痫药物简史,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢 1912年 合成苯巴比妥； 1921年用于治疗癫痫。,1938年 苯妥英钠(大仑丁)。 两种传统药物一直应用至今。,1964年发现了丙戊酸钠。 近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。到目前为止，并未发现疗效更好的药物。,本类药物作用机制,抑制癫痫病灶神经元的过度放电/作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。 受体机制： 离子通道机制：,兴奋抑制性神经元： 与增强GABA介导的突触抑制作用有关: 激动GABAA受体、促进GABA介导的Cl-通道开放（频率增加/时间延长）如BZs 和PB。,受体机制,阻滞细胞膜离子通道,具有膜稳定作用。 阻断Na+通道： 苯妥英钠(Phenytoin)，卡马西平(carbamazepine)。 阻滞T型Ca2+通道： 氟桂利嗪(flunarizine)和乙琥胺(ethosuximide)。,离子通道机制,抗癫痫药,主要用于治疗大发作和局限性发作的药物,苯妥英钠 (Phenytoin） 大仑丁(dilantin),首选药,1. 口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。,2. 本品呈强碱性(Ph=10.4)， 刺激性大，故不宜肌内注射, 宜静脉注射。,体内过程,4. 血药浓度的个体差异较大，临床用药应个体化。,3. 血浆蛋白结合率约为90，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。,3. 高浓度时抑制神经末梢对GABA的摄取，从而增强GABA介导的突触后抑制作用。,1. 阻断电压依赖性Na+通道：降低细胞膜的兴奋性，从而能阻止癫痫病灶神经元的高频异常向正常脑组织扩散。,药理作用,2. 阻断电压依赖性Ca2+通道：与抑制Ca2+的内流有关。,1. 抗癫痫：为常用抗癫痫药，是治疗癫痫大发作、局限性发作的首选药，对精神运动性发作疗效较好。,临床应用,2. 治疗神经痛：用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。,3. 抗心律失常：治疗室性心律失常。,1胃肠道刺激：厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；,不良反应,2齿龈增生：多见于儿童 和青少年，发生率约20。,3神经系统反应：与剂量有关的反应，药量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。,4过敏反应：可发生皮疹、粒细胞血小板减少等。,不良反应,5低钙血症和骨软化症：加速Vit.D代谢，所致。,6巨幼红细胞性贫血：抑制叶酸的吸收。,7其它反应：偶致畸胎，故孕妇慎用。静注过快，可致心律失常、心脏抑制。,保泰松可与phenytoin竞争血浆蛋白的结合部位，增加其血药浓度。,药物相互作用,Phenytoin诱导肝药酶而加速多种药物如皮质激素、避孕药等的代谢和降低其药效。,Cimetidine等通过抑制肝药酶而提高phenytoin的血药浓度。, 主要用于治疗伴有精神症状的癫痫发作药物 卡马西平(carbamazepine),卡马西平,广谱抗癫痫药，是治疗伴有精神症状的精神运动性发作首选药物，是治疗单纯局限性发作和大发作的首选药物之一。 抗抑郁作用； 用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛)，疗效优于苯妥英。,作用机制类似Phenytoin。,不良反应：少见骨髓抑制，肝损害等。, 主要用于治疗小发作 （失神性发作）的抗癫痫药,乙琥胺（ethosuximide),首选药,乙琥胺(ethosuximide),抑制T型Ca2+通道；是治疗小发作（失神性发作）的首选药。对其它类型无效。 不良反应：胃肠道反应，可致精神行为异常，诱发精神病，偶见噬酸性粒细胞缺乏症或粒细胞缺乏症，甚至再障。, 主要用于治疗癫痫持续状态 的抗癫痫药,地西泮(diazepam),首选药,地西泮(diazepam),作用于GABA受体，是治疗癫痫持续状态的首选药。 静注时需防止过快引起呼吸抑制。 （参见第15章）,苯巴比妥(phenobarbital，luminal),作用于GABA受体，是治疗癫痫持续状态的备选药物。 静注时需防止过快引起呼吸抑制。, 其他抗癫痫药,广谱抗癫痫药： 丙戊酸钠(sodium valproate) 抗痫灵（antiepilepsirine）,为广谱抗癫痫药，是治疗大发作合并小发作的首选药物，对其他药物无效的各类癫痫仍可能奏效。 偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。多药合用更易发生肝损害，儿童慎用！,丙戊酸钠(sodium valproate),抗痫灵（antiepilepsirine）,国产抗癫痫药 广谱抗癫痫药，对大发作有效，对其他类型癫痫效果一般，副作用少。,氟桂利嗪（flunarizine）,对大发作和局限性发作有效，对小发作无效。副作用少，为Ca2+拮抗剂。,1. 合理选药和控制剂量 单纯型癫痫先试用首选药物，剂量从小到大逐增，直至获得高效低毒的效应。病情复杂者常需联合用药。 2. 合理疗程 疗效理想不换药，维持治疗23年，逐渐停药防复发。换药须有过渡期，照用原药加新药，待新药有疗效才能逐渐停用原药。 3. 控制不良反应 癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意ADR。,抗癫痫药的合理应用,惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、破伤风、子痫和中枢兴奋药中毒等引起的惊厥。,第二节 抗惊厥药,常用的抗惊厥药有苯二氮卓类如diazepam、巴比妥类如phenobarbital、magnesium sulfate和水合氯醛(chloral hydrate)。,药理作用 给药途径不同而产生不同的药理效应： 口服有泻下和利胆作用； 注射给药具有抗惊厥和降血压作用。,硫酸镁(Magnesium sulfate),1. 抗惊厥：阻断神经肌肉接头的传递。Mg2+竞争性地与Ca2+受点结合，抑制Ca2+内流，从而使运动神经末梢ACh释放减少，产生肌肉松弛作用。当Mg2+过量中毒时同理可用Ca2+来解救。 2. 降血压：可使血管扩张和血压下降。 3. 中枢抑制：大剂量时由于中枢神经系统抑制而出现感觉和意识障碍。,注射给药,临床应用 主要用于治疗子痫、破伤风等惊厥，也用于高血压危象的救治。常以肌内注射、静脉注射或滴注给药。,抢救窒息子痫产妇 医生五指被咬烂,本药过量中毒可引起呼吸抑