2010年执业药师培训课题课件

心力衰竭的药物治疗,暨南大学药学院药理教研室 吕俊华 Email: Tel心力衰竭的基本知识 心力衰竭的病理生理变化及药物的作用靶点 常用治疗药物及其临床评价 心力衰竭药物治疗的新靶点及其研究概况,内 容,心力衰竭的基本知识,心力衰竭（Heart failure, HF）：心室肌收 缩和/或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况 下，心脏不能输出足够的血量，导致血流动力学和 神经-体液系统的异常改变，使组织灌注量减少， 肺循环和/或体循环淤血的一组病理生理症候群。,心力衰竭患者几乎均有器官充血的症状，故又称 为充血性心力衰竭（Congestive heart failure， CHF）。 根据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度 的差别，临床分为急性心功能不全、慢性心功 能不全和代偿性心功能不全等。,收缩蛋白及其调节蛋白 肌动蛋白(actin) 肌凝蛋白(myosin) Ca2+调蛋白(troponin)等 物质代谢与能量供应 O2 、三羧酸循环、ATP等 Ca2+ 一般将增强心肌收缩性的作用叫做正性肌力作用 （Positive inotropic effect），反之称为负性肌力 作用（Negative inotropic effect）。,2. 心肌收缩性,心脏在收缩之前所承受的负荷，以舒张末期心室血容量（LVEDV）或由此对心室形成压力(LVEDP)来间接表示。 当前负荷增加超过一定限度时，由于肌纤维过度牵张，心肌收缩力反而减弱。在心功能不全时，由于舒张末期心室容量增大和左心室顺应性改变，前负荷明显升高。 对心功能不全的病人来说，降低前负荷可改善左心室功能。,3.前负荷（Preload）,指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻力。 在心功能不全时，由于心室壁张力增加，左心室射血阻抗增加，因而后负荷明显升高。 后负荷稍微降低一点，就能明显改善心功能不全病人的左心室功能。,4.后负荷（Afterload）,在一定范围内，心率加快可以加强心脏泵血功能，因为心输出量等于心搏出量乘心率之积。 如果心率过快，每分钟超过180次，由于舒张期过短，心室充盈不足，心肌代谢所需物质消耗过多，心脏泵血功能反而下降。 对于心衰病人，减慢心率有助于心脏功能的改善。,5.心率（Heart rate）,持续增高又可引起1 受体下调，腺苷酸环化酶活性降低，细胞内cAMP水平降低，影响Ca2+内流，而减弱心肌收缩力； 持续增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心脏负荷，形成心力衰竭的恶性循环； 血液中儿茶酚胺浓度增高直接影响生存时间，可能与其增加室性心律失常、心肌缺血和心肌损害，激活肾素-血管紧张素系统和增强血小板聚集有关； 对心肌产生直接毒性：增加心肌细胞膜通透性和氧耗量、引起胞内钙超载和舒张期钙释放迟缓、导致心脏舒缩功能障碍和紊乱，并诱发心律失常,最终加速HF进程。,6.交感神经系统（SNS）,7.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）,8.内皮素（ET）：心衰时，血浆中的ET1增加，且增加的程度和心衰严重度呈正相关。,S. Motte et al. / Pharmacology & Therapeutics 110 (2006) 386414,内皮素(ET)对心力衰竭的不利作用,强烈收缩血管，使总外周血管阻力更增加； 抑制心肌收缩力，加重心功能减退,心输出量更少； 促增生作用,促使心肌肥厚,使心肌内收缩成分减少,非收缩成分增加,使心功能更趋恶化； 由于心肌肥厚和收缩成分的减少,使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加； 对抗NO的作用,使NO的舒血管作用受到抑制等。,EDRF具有舒张血管、抑制血小板粘附、聚集及释放反应 的作用。 心衰时，冠状血管、骨骼肌和皮肤血管对乙酰胆碱所介 导的内皮依赖性扩血管效应显著降低， EDRF产生和释放 不足，患者血管扩张反应性降低，促进心衰多种症状的形 成。心衰严重时， EDRF（NO）释放量增加。 EDRF (NO) 释放增加，对心脏具有负性肌力作用，并产生损害作用；NO 抑制三羧酸循环和与细胞色素氧化酶上的氧竞争而抑制酶活性，减少ATP 生成，从而抑制心脏收缩；NO 还可诱导心肌细胞凋亡，使心肌细胞减少。,9.血管内皮舒张因子（EDRF）,为心脏内分泌激素，具有排钠、利尿、扩张血管、降低心脏前后负荷、改善心肌营养、对抗SAS、RAAS和AVP（精氨酸加压素）的作用，有利于心衰的改善。心衰时， ANF水平较高，但其作用较弱（半衰期短）。,10.心房利钠因子（ANF, 心房肽, 心钠素）,心肌细胞死亡：被动死亡和主动性死亡即凋亡。 心肌细胞凋亡：氧化应激,压力或容量负荷过重,神经-内分泌失调,细胞因子,缺血、缺氧等均可诱导细胞凋亡，成为心衰的原因之一。 心肌细胞功能丧失： 心肌顿抑：心肌缺血/再灌注后，恢复血液供给，但其舒缩功能尚未恢复，处于“无功能状态”，见于自由基毒性、钙超载、ATP缺乏等因素。 心肌冬眠：低灌注或缺氧时，心肌收缩功能降低接近冬眠无功能状态。,11.心肌丧失,12.心肌重构,原因：由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能1或受体刺激和血管紧张素(AT1受体)刺激等化学信号以及各种肽类生长因子所触发。 成分改变：心肌细胞蛋白质合成加速，胶原蛋白合成超过分解，心肌细胞肥大，成纤维细胞增殖，心肌内微血管平滑肌增生，中层增厚。 结果：心肌肥厚、蛋白质结构成分改变，心肌兴奋-收缩偶联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。 此外，心肌重构时非心肌细胞成分的重构可影响心肌硬度。冠状动脉血管周围纤维变化还使心肌供血受损，冠状动脉储备降低。,13.受体下调,心力衰竭时，心肌受体密度降低，心肌表面受体的反应性明显降低，即受体呈脱敏状态，并与心衰的严重程度呈正相关。 发生机制与血中儿茶酚胺增高和心肌局部NE 释放有关。也与心衰时心内膜和心外膜的血流量和代谢需要的差异有关。,Cardiac SR calcium cycling and the regulatory -AR and CaMKII signalings.,心衰的病理生理变化,心衰发生的原因,1. 心肌收缩力减弱 常见：急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病 2. 心脏负荷增加 （1）前负荷增加 心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低 常见： 输液速度过快 房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病 二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等,（2）后负荷增加 心脏收缩排血时所承受的负荷增加 常见： 肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷 高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷 左室舒张期顺应性减退 左室舒张充盈时的扩张能力减退 见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。,心衰的病理生理变化,M.V.G. Latronico et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40 (2008) 16431648,NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,细胞变化,symposium: cardiovascular medicine PAEDIA TRICS AND CHILD HEALTH 19:1,药物作用靶点,降低RAS系统 （ACEI类） 调节受体信号传导（ -受体阻断药物） 拮抗各种细胞因子 （阻止心肌细胞重构，减少 心肌细胞凋亡）,常用药物及其临床评价,. 强心苷类 Cardiac glycosides,1. 药动学特点,强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量,2. 强心机制,治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶（强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+- Ca2+双向交换Na+外流、 Ca2+内流胞内Ca2+ 心肌收缩力 中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、 Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,随机化、对照、多中心的DIMT(dutch ibopamine multicenter trial) 研究表明，心力衰竭患者予以地高辛0. 25 mg/ d 治疗6 个月后，血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降，而副交感神经活性指标显著升高。 表明洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交感神经活性，是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。,3. 强心苷的临床评价,优点： (1)作用持久，无耐药现象，可短期改善血液动力学状态以缓解心衰症状； (2)有口服的制剂； (3)使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，从而使扩大的心脏缩小； (4)降低衰竭心脏的心肌耗氧量； (5)由于慢性心衰患者心肌收缩性减弱，改善心肌收缩功能曾被认为是心衰的首要治疗。,临床适应症： （1）心力衰竭合并心房颤动； （2）对于心衰合并窦性心律、左室舒张功能障碍为主者， 是否应用地高辛存在争议，综合302个心脏中心参与评价的 结果：地高辛可提高生活质量和运动耐量；减少心衰的恶 化率和住院率，不增加室性心律失常的危险；适用于舒张 功能不全为主的心衰，也适用于心衰伴窦性心律者； （3）房颤-减慢心室率； （4）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，缓解心绞痛；,常用制剂与用法 地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国批准可用于 慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物。 目前，采用维持量给药方法：0.1250.25mg Pd；对于 70a 以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量 (0.125mg 每日1 次或隔日1 次) 。 必要时，如为了控制房颤的心室率，可采用较大剂量 (0.3750.50mgPd) 。,缺点： （1）多中心随机对照的临床研究中发现，强心苷不能持久地改善患者的症状和增加运动耐量，不能延长寿命； （2）由于细胞内Ca2+超负荷而损伤心肌，可能加速心肌细胞死亡； （3）并非所有HF病人均可应用及获得有益的作用。 目前已有一些疗效和安全性更好的药物（ACEI），因此临 床对强心甙的依赖程度和应用广度较以前减少。,.非苷类正性肌力药,多巴胺 多巴酚丁胺 普瑞特罗 扎模特罗,(1)1-受体，CA活性 ， cAMP ，Ca2+ ，心肌收 缩 。 (2)舒张外周血管和冠状循 环，有益于心室舒张。 (3) 对低心排血量、高充 盈压和低血压的急、慢性 心衰效果显著。,1 受体激动药,多巴酚丁胺：增加衰竭心脏的收缩力，增加心脏的排血量，改善心力衰竭的症状。间接降低肺毛细血管嵌楔压，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量，而对心率和血压的影响较小。缺点是不能降低左室舒张末压，但与硝普钠合用其正性肌力作用迅速疗效较好。 临床上，多巴酚丁胺+硝普钠，治疗难治性心衰； 多巴酚丁胺+硝酸甘油，可产生较强的强心、利尿、扩张血管等作用，用于治疗肺心病顽固性心衰。 在常规的抗心衰药物治疗的基础上，多巴酚丁胺+倍他乐克治疗顽固性心衰。,受体激动药-存在问题：,（1）剂量较大时，心率加快，耗氧增加，诱发室性心律失常； （2）半衰期短，需持续静滴，易发生耐受性； （3）心肌的1受体密度进一步降低、2受体与G蛋白失偶联、Gi增高等； （4）可致震颤、心动过速、胃肠道不适、加重心肌缺血和心律失常等不良作用。,2 磷酸二酯酶抑制剂,氨力农（氨利酮 amrinone） 米力农（咪利酮 milrinone） 维司力农（vesnarinone） 氟司喹南（flosequinan） （1）抑制磷酸二酯酶，升高细胞内cAMP浓度，增 加Ca2+内流，从而加强心肌收缩性。 （2）平滑肌内cAMP水平升高，肌球蛋白轻链激酶 磷酸化（失活），从而抑制平滑肌收缩，使血管扩 张和降低动脉压。,氨利酮于1979年首次应用于临床，现已被淘汰。 咪利酮静滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔 压有轻度下降，久用无耐受性。但半衰期短，细胞内Ca2+超 负荷，增加心率，诱发室性异位心律等危险，增加慢性、严重 心衰病人的死亡率。 维司力农和氟司喹南是近年开发的治疗心衰的口服新药，初步 临床试验表明能减低患者的死亡率，但后来发现加大剂量则明 显增加死亡率。,3.钙增敏剂（Calcium sensitizer）,左西孟旦 （levosimendan） （1）直接与肌钙蛋白C结合，稳定心肌纤维蛋白的空间构型，增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能； （2）抑制磷酸二酯酶，增加心肌细胞内cAMP 浓度，发挥额外的正性肌力作用； （3） 激活ATP敏感的钾通道使血管扩张，从而降低心脏前后负荷。 （4）疗效优于多巴酚丁胺。,4. 临床评价,（1）-受体激动剂可产生短期血液动力学效应，但多有耐受性，且心动过速副作用明显。因此，作为慢性心衰治疗药物前景不佳。 （2）磷酸二酯酶抑制剂具有较强的正性肌力及正性松弛作用，舒张外周血管，但其发挥正性肌力作用的过程中，增加心肌耗氧量，并易诱发室性异位心律，不能延长寿命，甚至有增高死亡率倾向。 （3）理想的钙增敏剂应该不升高cAMP水平，这样可避免心肌细胞内Ca2+超负荷带来的不良作用。目前仍处于发展和试用阶段。,. 利尿药(Diuretics),排钠利尿，从而降低心室充盈压，减轻肺循环和（或）体循环淤血所致临床症状，其疗效肯定，但对心力衰竭整体过程的影响（如生存率）不明确。,呋喃苯胺酸(furosemide) 噻嗪类 (thiazides) 螺内酯(spironolactone)等。,长期应用利尿药物理论上可能产生 下列不良反应： （1）降低心排血量，从而增加血浆肾素水平和醛固酮的释放量； （2）导致低血钾； （3）降低糖耐量； （4）导致高尿酸血症、高脂血症和室性心律 失常。,临床应用情况：,（1）适用于有左或右心室充盈压增高的病人，如颈静脉充盈伴静脉压增高，肝肿大伴肝颈反流阳性，劳力性或夜间阵发性气促、肺淤血、肺水肿及心源性水肿等。 （2）单用不能延长寿命，但至今还是心功能不全基础治疗不可缺少的药物。 （3）应根据病情合理应用，避免滥用，以免导致电解质和酸碱平衡失调。 （4）以噻嗪类为首选，必要时加用保钾利尿药。 （5）强效利尿药多用于急性肺水肿或重度心功能不全。,醛固酮拮抗药 螺内酯等。,ACEI类 卡托普利 （captopril） 恩纳普利 （enalapril） 赖诺普利 （lisinopril）等。,AT1受体阻断药 氯沙坦 替米沙坦等., 作用RAS系统的药物,肾素抑制药 雷米克林等。,1. ACEI类药物,作用特点： （1）ACEI扩张血管（容量和阻力），减轻心脏负荷，改善心脏功能，提高射血分数，增加心输出量； （2）降低血浆血紧素和醛固酮水平， 降低血浆去甲肾上腺素和加压素浓度， 降低心脏负荷，消除水钠潴留， 改善心力衰竭的临床症状。 （3）预防和逆转心肌肥厚与心脏重构。,临床应用： （1）轻、中度心衰首选利尿剂，若疗效不好时，加用ACEI（剂量应遵循小量开始，逐渐增量的原则）。 （2）严重心衰的患者在使用ACEI的基础上，加用利尿药和地高辛。 目前认为：ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂构成心力衰竭治疗的金三角，主要针对肾素血管紧张素醛固酮系统。,临床评价： （1）ACEI用于CHF 治疗有效，既能改善症状，增加运动耐量，还可降低死亡率。 （2） SOLVD 研究2569 例CHF 患者，在基础治疗上加用依那普利，41 个月的进行性泵衰竭病死率下降16%。此外，ACEI明显改善心衰的症状，提高射血分数(EF) 和运动耐量，减轻心脏扩大、拮抗心室重塑。 （3）PEACE、HOPE 及EVROPA 等中心证实ACEI 具有预防心肌梗死和保护血管作用，从而防止或延缓CHF 的发生。 （4）不良反应为难治性咳嗽，停药后数天咳嗽即可停止。此外，在严密监测血钾和肌酐的情况下，肾功能轻度异常，仍可继续使用。,2.血管紧张素受体拮抗剂(ARB),血管紧张素受体（AT）亚型及其作用：,Vasoconstriction Vascular proliferation Aldosterone secretion Cardiac myocyte proliferation Increased sympathetic tone,ARB药物: 缬沙坦 伊贝沙坦 坎地沙坦 氯沙坦,作用特点： 1）对缓激肽系统无作用，无咳嗽及血管性水肿等副作用，病人易接受； 2) ACEI 只能抑制ACE途径，而ARB则可抑制任何途径形成的AngII 对AT1 受体发生作用； 3）在理论上,联合应用血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 和ACEI 可对RAAS 产生更为完全的阻断； 4）与ACEI 治疗作用相似，ARB具有潜在的心力衰竭药物治疗价值； 5）ABR仅抑制AngII作用于AT1 受体，导致AngII 对 AT2 受体的作用增强，对CHF的利弊尚待评价。,临床报道： （1）美国FDA最近承认了缬沙坦(valsartan) 的作用：降低心脏病发作后高危患者(左心室衰竭和左心室功能紊乱) 的心血管病死率；同时，还扩大了其在心力衰竭时的适用范围，不再限于ACEI 不耐受患者。 （2）坎地沙坦(candesartan)在7601 例心力衰竭患者中平行随机双盲对照试验，平均随访3 年，坎地沙坦组病死率(23%) 明显低于安慰剂组(24%)，住院率(20%) 也明显低于安慰剂组(24%) 。表明坎地沙坦可以降低心力衰竭患者的病死率，明显改善其心功能。 (3) 海捷亚(氯沙坦钾+氢氯噻嗪)治疗不适合应用ACEI治疗的患者，临床效果较好。,3. 肾素拮抗药物,抑制肾素的活性，从源头阻断AngII的合成，肾素抑制剂成为另一个HF药物治疗的方向。 新药阿利吉仑(aliskiren)，口服后迅速吸收，药效持续时间长，与内源性肾素竞争性地紧密结合，发挥降血压等作用，且不良反应少，治疗依从性相对较好。 2007 ACC年会报告了口服肾素抑制剂阿利吉仑的降压疗效，证实其降压幅度与ACEI或ARB相当，并与ACEI或ARB有协同作用，可抑制利尿剂及ACEI诱发的肾素增多。,4.醛固酮拮抗药物,醛固酮的作用： 1）水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质胶质沉积和纤维化,导致心力衰竭进行性加重； 2）与排钾、排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁血症，低镁低钾增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险； 3）醛固酮是不依赖AngII的高血压和心衰独立危险因素，它可以通过心肌上的受体介导心肌重构和心肌肥厚。 4）临床观察到CHF患者经ACEI治疗一段时间后，血醛固酮浓度重新升高，称为醛固酮逃逸现象，此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。,临床效果： 1）重度心衰患者在服用ACEI、袢利尿剂和地高辛的基础上，加用螺内酯(25mg/d)，可明显降低心力衰竭患者的病死率和住院率。 2）急性心梗后，左室功能不全患者在服用ACEI 和受体阻滞剂的基础上，加用新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮(eplerenone) ，可明显降低所有原因的病死率和心血管原因的病死率(主要降低猝死率) 。,醛固酮拮抗药 螺内酯 (spironolactone） 依普利酮 (eplerenone),血管扩张药（Vasodilator）,作用容量血管： 硝酸酯类： 硝酸甘油 （nitroglycerin） 二硝基异山梨醇（isosorbide dinitrate）,作用阻力血管: 肼苯哒嗪（hydralazine） 氨氯地平（amlodipine）,均衡扩管药: 哌唑嗪（prazosin） 硝普钠（sodium nitroprusside） 卡托普利（captopril）,作用特点： 扩张小静脉，静脉回流减少，降低心脏前负荷，使得左室舒张末压和肺楔压降低，从而改善肺循环，减少肺淤血。 由于降低前负荷，使心室壁肌张力减低，减少心肌氧耗量。 扩张小动脉，外阻减低，心脏后负荷降低，改善泵血功能，心输出量增加，体循环和组织灌注改善，冠脉供血增加，缓解静脉系统淤血和动脉系统供血不足所产生的一系列症状。 因此，应用血管扩张剂减轻心室前、后负荷，减少神经-内分泌反应对衰 竭心肌的不良作用，也许比应用正性肌力药强迫衰竭心肌加强收缩力更为 合理。,临床应用 1）急性左心衰竭：如平均动脉压在10kPa(75mmHg) 以上，硝酸酯类为首选治疗； 2）二尖瓣狭窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普钠静 滴可迅速中止咯血； 3）慢性心衰病人可常规应用ACEI，除非有禁忌症； 4）伴二尖瓣、三尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者，阻 力血管扩张药可减少瓣口反流量，增加有效心搏量。,临床评价： 70年代应用血管扩张药治疗心衰，基于该类药物能减低心脏前、后负 荷，减轻水、钠潴留和扩张周围血管，改善心脏功能，并广泛用于在 慢性心衰的治疗。 虽有报告表明联合应用扩张静脉和动脉的药物能减低死亡率，但其长 期疗效尚待进一步评价和总结。 血管扩张药品种繁多，机理不一，对心血管的效应又各有不同，而且 病人的病因和病情也有差异，所以在用药时，要根据具体情况进行选 择。如左室充盈压并无异常升高时，不应过分降低前负荷，否则反使左 室充盈压不足，动脉压下降，影响冠脉灌注压，对心肌供血不利。, -肾上腺素受体拮抗剂,心衰时为什么可以使用受体阻断药？ 什么类型的心衰可以应用受体阻断药？ 应用时要注意哪些问题？ 如何评价受体阻断药的应用价值？,心衰时为什么可以使用受体阻断药？,Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 9 December 2006,Semin Thorac Cardiovasc Surg 17:343-347 2005,-受体阻滞剂治疗心衰的可能机制：,（1）上调受体密度，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性； （2）纠正交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性； （3）抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应； （4）降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和 心血管损害； （5）降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。,受体阻断药的分类,1) 类：1 、2 受体阻断药，即非选择性受体阻断药。 A 类：无内在拟交感活性，如：噻吗洛尔、普萘洛尔； B 类：具有内在拟交感活性，如：吲哚洛尔、索他洛尔。 2) 类：1 受体阻断药，即选择性受体阻断药。 A 类：无内在拟交感活性，如：阿替洛尔、美他洛尔、比索洛尔； B 类：具有内在拟交感活性，如：醋丁洛尔、普拉洛尔。 3) 类：、受体阻断药，如：卡维地洛、拉贝洛尔。,受体阻断药的选用,1）具有内在拟交感活性的受体阻断药不能应用。 2）阻断2 受体，外周血管收缩，不利于心力衰竭，而且心肌也有2 受体。 3）1 、2 受体同时受阻断，将使心肌收缩力在短期内下降更明显。 4）卡维地洛虽然是非选择性的受体阻断药，但其有受体阻断作用，可舒张血管，并有抗氧化作用，能有效清除自由基，减少心肌细胞的凋亡，故可选用。,常用药物及其剂量,受体阻断药的临床适应证,(1) 缺血性、非缺血性CHF ,心功能 级, 级慎用； (2) AMI伴CHF； (3) LVEF（左室射血分数）高度低下； (4) 治疗前血浆去甲肾上腺素浓度增高者。,临床评价：20多个临床试验，10000多病例证实， 受体阻断药可使HF病死率危险度下降34%；卡维地洛合并基础治疗，降低重度HF病死率达35%。,受体阻断药禁忌证,(1) 心率0124s； (3) 支气管哮喘； (4) CHF失代偿或依赖静脉滴注正性肌力药物； (5) 肝肾功能障碍； (6) 慢性阻塞性肺病慎用。,受体阻断药的临床应用原则,(1)用于慢性心衰,禁用于急性心衰或心衰进展期； (2)在病情稳定和其他抗CHF措施(利尿剂、ACEI、地高辛)的基础上加用； (3)小剂量(1/21/10) 开始,逐渐增加剂量达到目标剂量； (4)长期应用,疗效取得要26个月后（提高LVEF至少3个月）； (5)治疗初期或维持治疗的过程中，出现CHF加重时,应加强其他治疗措施,尽量保持受体阻断药治疗的连续性； (6)严密观察CHF症状、体征变化,如加重则应暂缓增量或略减药物剂量； (7)避免骤然停药,以防撤药综合征发生。,心力衰竭 的综合治 疗方案,NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,心衰治疗的新靶点及药物研究概况,NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,Molecular insights into potential therapeutic targets in HF,NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,Clinical trial activity in heart failure (2006),NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139,阿利吉仑,托伐普坦,哌克昔林,三甲氧苄嗪,内皮素受体拮抗剂-波生坦（Bosentan）和达洛生坦(Darusentan) （1）24 例充血性心力衰竭病人静注波生坦(首剂100mg ，继后 200mg) 与安慰剂对照的临床研究结果，患者经治疗后，全身及 肺动、静脉明显扩张，但不伴反射性心动过速。 （2）另一组心衰患者经波生坦治疗，受治患者心功能有明显改善， 伴肺动脉及全身血管阻力下降。 （3）晚近研究提示，波生坦配伍ACEI或血管紧张素(Ang) 受体阻滞剂联合治疗，则将增强扩血管作用，并改善其血流动力学。 （4）另一项波生坦治疗慢性心衰临床试验的表明，受治对象的症状可 获改善，但因伴肝损害(转氨酶升高) 而使该试验提前终止。,他汀类药物：阿托伐他汀，辛伐他汀等。 （1）早期应用他汀类药物治疗者，在住院期间进展为心衰的危险明显降低(10.2和25.7)； （2）改善心衰患者的心功能，可改善缺血性心力衰竭预后，而且还可以延长非缺血性心衰的存活时间； （3）改善心衰患者的生存率，降低病死率； （4）减少心衰患者心房颤动的发病率。,他汀类药物的作用机制： （1）抑制炎性反应（IL1，IL6，TNF-），调节免疫功能； （2）抗氧化作用，减少氧自由基、ROS生成； （3）改善内皮依赖性血管舒张功； （4）降低血浆中NA浓度，缓解交感神经的活动度，恢复压力感受性反射的敏感性； （5）改善心室重构，延缓心室重构的进程。 临床评价：他汀类药物具有多面效应，增加辅酶Q消耗及减少某些毒素排出，产生不利作用，故临床效果有待评价。,新型利尿剂：心房利钠肽(ANP) 和脑利钠肽(BNP) （1）ANP 和BNP 均具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用； （2）抑制肾素分泌，减少AngII 和醛固酮释放，降低交感神经活性，BNP 还可能松弛肾小球入球小动脉，增加肾小球滤过率(GFR)； （3）奈西立肽(nesiritide) 是基因重组BNP(rhBNP) ，长期用于慢性心力衰竭患者安全性与耐受性较好，与标准治疗相比，BNP治疗组患者医院外生存时间更长。,精氨酸加压素(AVP) 受体拮抗剂 （1）AVP 或称抗利尿激素(ADH)， 是一种非肽类激素，由脑垂体后叶所分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。 （2）AVP 受体拮抗剂- Tolvaptan(托伐普坦) ，可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症患者的血钠水平，并能减轻体质量和瘀血症状。 （3）心衰患者服用- Conivaptan（考尼伐坦） ，肺毛细血管楔压(PCWP)