先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质 增生症（CAH）,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分 类 CAH 治 疗,主要内容,CAH定义,CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/160001/20000。,CAH病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成 球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源 束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所 网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素,肾上腺皮质激素的合成及调节,正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素 他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节 ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少） 当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定,醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节 当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素也有促进作用 肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少 经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,CAH临床表现,21-羟化酶缺乏症（21-OHD） 最常见，占90%-95% 21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂 CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换21-羟化酶部分或者完全缺乏 F ,ACTH ,T 临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型,单纯男性化型（SV）,21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度 患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮 无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征,女孩表现为假两性畸形 女孩出生时即呈不同程度的男性化体征： 阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂 大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合 内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫 患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛 青春期时，无女性性征,男孩表现为假性性早熟 出生时可无症状 生后6个月出现早熟征象 一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称 可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达,男孩和女孩共有特征 体格发育过快 BACA,矮小 皮肤黏膜色素沉着： 皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面 新生儿多表现在乳晕和外生殖器,失盐型（SW）,是21-羟化酶完全缺乏所致 P、17-OHP等分泌增多，F 、aldo分泌减少，高钾低钠 通常具有男性化表现 生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等 女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断 男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻,非典型型（NC）,亦称迟发型、隐匿型或者轻型 21-羟化酶轻度缺乏 临床表现各异，发病年龄不一 在儿童期或者青春期才出现男性化表现 男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前 女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,约占本病5%-8% 临床表现与21-羟化酶轻微缺乏所致，程度较轻 可有高血压和尿潴留 高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,罕见 3-HSD基因突变 男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂 女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化 新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重,17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,罕见 低钾性碱中毒和高血压 女孩可有幼稚型性征、原发性闭经 男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸,实验室检查,生化检测： 尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标 血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。 17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据,血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症 血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常,其他检查,染色体检查：外生殖器严重畸形 骨龄片 CT/MRI检查：双侧肾上腺增大 基因诊断,各种类型的CAH临床特征小结,各种类型CAH实验室检查,ACTH激发试验 激发后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型 非典型 可能正常,ACTH激发试验 新生儿 青春前 青春发育后 基础 60min 基础 60min 基础 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC() 20 80 8 55 8 55 17-OHP() 25 190 50 190 60 160 DHEA () 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH剂量 新生儿0.1mg 2岁0.15mg 2岁成人0.25mg,诊断：可根据临床表现进行诊断,鉴别诊断 1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别 前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等 后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常,治疗 早期诊断 早期治疗 防止危重症 远期 替代治疗 减少雄性激素产物 防止雄性化 维持良好的生长发育 防止生育力损害,重症治疗 纠正脱水 （抗休克） 纠正电解质、 酸碱平衡紊乱 皮质激素替代 糖皮质激素 盐皮质激素,纠正脱水、电解质紊乱 等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时） 依据脱水程度、性质/ 60-100ml/kg/d 液体 根据血钠情况补钠 mmol=135-测定值0.6 体重 纠正高钾 减轻损害 10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量 碱化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰岛素0.3U,具体治疗,CAH 常规治疗用 HC, FC 及剂量,HC替代量(生理剂量) 6 - 8mg/m2/d CAH治疗需 HC 超生理剂量（需个体化）:25mg/m2 /d 将影响生长 盐皮质激素不足 加FC非加HC HC mg/m2/d F C SW型 15 20 0.05-0.2mg/d 0.15mg/m 2/d 1月龄 15 25ug/d SV型 15 20 10 15 NC型 10 15,T ,HC 合理,矮小 性早熟,生存质量 ,21OHase ,ACTH ,促肾上腺皮质激素 释放激素拮抗剂,抑制T合成,双肾上腺截除,HC缓释剂,Dx小剂量,促性腺激素释放 激素类似物GH,芳香化酶抑制剂 雌激素受体拮抗剂,外阴矫治手术,精神心理疏导,基因治疗,干细胞治疗,Int J Ped Endo 2010, May,670960,CAH 治 疗 途 径 探 索,TR拮抗剂,双肾上腺全截除,理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病） 手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素）， ACTH未全抑制下Nelson syn. 肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆ACTH,有患垂体微腺瘤风险 2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH目前仅限于难治病例，不作为预防性措施,Int J Ped Endo 2010, May,670960,抗雄激素 （一）,抑肾上腺T合成 酮康唑 抑制T, DHEA合成 抑制20，22 侧裂链酶，17OH,17,20裂链酶 肝损，干扰P450依赖代谢药物的 作用，F 醋酸Abiraterone 较酮康唑抑酶活性高 6-7倍 BP,血K,浮肿（因前体激素）,Int J Ped Endo 2010, May,670960,抗雄激素 （二）,雄激素受体拮抗剂 Flutamide 与AI及小剂量HC联合治疗CAH GV,BA成熟延缓，GC用量 肝损 Bicalutamide( Flutamide衍生物 ） 与AnR亲和较 Flutamide 大2倍 半衰期长（1周），毒性大减 已用于治前列腺癌 用于治CAH 有前景,第一代Testolactone 用于治性早熟，CAH(联合Flutamide+小剂量 GC)治2年虽An,但GV,BA成熟减缓，无长 期副作用 第三代Letrozole,Anastrozole 治疗某些矮身材有效(抑BA,Gn,睾 雄大鼠用后T，E2， FSH(因 E2） InhB无显著变化 精子生成大致正常 现有报道尚少,Int J Ped Endo 2010, May,670960,芳香化酶抑制剂,Tamoxifen，Raloxifen 对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激 动效应，抑制 BA 成熟似无效 Fulvestrant 对ER高亲和，无 E 激动剂效应，小鼠实验 可封闭 E2 诱导的骨成熟加速，,ER封闭剂（选择性ER调节剂SERMs）,CAH用GH 或联合GnRHa治疗促进身高,预 测 成 人 身 高 cm,治疗前 1年 2年,治疗组 对照组,GH治疗12例 GH+GnRHa 治疗8例 疗程2年,J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517,性功能/性心理防治,CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不论男性化程度，95%性别确认为女性 外科手术目的： 修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化 解决尿失禁，尿路感染 维护成人期性功能，生殖功能 现存问题： 成人期随访2/3病例因早期手术成果欠佳，影响 日后性功能，同性恋多 手术合适的时期（？）操作改进（保留阴蒂 敏感部位神经血管束） 严格限制外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）,Int J Ped Endo 2010,692439,基 因 治 疗,CAH 为单基因遗传，理论上可行 需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因 安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键,Gene Ther 1999，6，1898-903,干 细 胞 治 疗,注入SF1的 MSCs（BMCs） SF1为唯一类固醇合成基因的TF(结合到类固 醇合成基因启动子区反应原件促转录） 人BMCs以腺病毒含牛SF1 cDNA转录 多种类固醇激素 多种类固醇代谢酶基因表达 BMCs含多能前体细胞分化成多种细胞株 腺病毒介导的SF1表达转化鼠BMCs成能产 生类固醇的细胞,肾上腺亚群未分化睡眠（dormant )细胞 在一定生理/