临床试验手册——CRA工作手册--误差、违规操作和欺诈.docx

临床试验手册（8）CRA工作手册-误差、违规操作和欺诈2011-04-27 13:04:43 在这一章，我们将探讨CRA在工作中会遇到的比较严重的问题。我们称之为“误差、违规操作和欺诈”。我们的讨论也只局限于在各研究工作中心所发生的事件。我们关注的是CRA在发现和提出问题的过程中所承担的责任。现在，我们从定义事件开始，从而再看每钟情况是如何影响临床试验及CRA的工作。定义：如果你查询词典，你会看到是如何定义“误差”、“违规操作”和“故意犯错”的。误差：一种非意愿的，非认为因素引起结果发生变化的行为，不可控因素的影响造成的变化偏离标准值或 定值的数量。违规操作：有意图地犯错。故意犯错：为了达到某种目的，蓄意掩盖真相的行为。你可以看到，这些行为的严重性递增，同时对试验和CRA的影响也随之加深，我们将分门别类地探讨这些问题。误差如果你考虑如何定义误差，那么它有双层含义：其一，误差是偏离了真实，其二是非人为的，毫无疑问，CRA在监查中，一定会发现一些误差，事实上，CRA可以期望在其监察的研究中心中发现一些误差CRA最常见的误差就存在于CRA表中。虽然这样的误差并不是在试验过程中仅存的问题。误差同样存在于给药，研究文件，方案的指导或者试验中的其他方面。现在，我们从CRA表来看一些试验过程中的常见误差。常见的类型有“数值缺失”“不准确填写”“自相矛盾”“溢值数据”“逻辑错误”和“无法解释的数据”。比如：一个我们在每个试验中所问的标准问题，举例说明在试验中遇到的以上问题。问题是：性别 男（）女（）这非常直观和清楚。假如写错误的话缺失 性别 男（ ）（女）要注意的是，没有作标记这个地方没有回答。自相矛盾的是在前面填写了性别为女，但在后面却又填写了“男”。虽然大多数CRA不会直接重复问“性别”，但“性别”的答案却隐含在了一些问题的答案中。最常见的问题是：在排除/入选标准中问候人如何是女性，是否已做了“写检”。如何回答：是的，但在选项中又遇到：“男”，这就自相矛盾了。错误的发生很容易选择了错误地选项从这个问题中，我不容易发现“溢值错误”。其问题出在答案应该在一个区间范围内，但却超出了范围。比如：答案“将患者的疼痛分为10级”但记录却出现了“12级”或者有非逻辑的，答案“比较好”或“不好”，这些回答却是没有任何意义的。多数时候，无法解释的填目也是不合逻辑的，书写潦草也容易导致无法辩识。比如：性别：男（） 女（）大体来说，误差可以从很小的出入到明显自相矛盾。由于误差分认为造成的，所以要在试验过程彻底消除，降低误差属于是不太可能的。在第10章，我们将讨论CRA如何帮助临床基地尽量避免误差地发生。并且还要讨论误差造成的影响和误差的代价。这对认识CRA为降低临床研究基地在CRA表上填写与误差所做出的有很大帮助。总的来说，误差是比较容易发现和修正的。虽然，取决于参数，但误差一般不会对研究造成很大的影响，因为误差是可以确定的。CRA工作到位，那么随着试验的进行，误差是会逐渐降低的。接下来CRA要做的事情就是如何降低和消除误差： 回顾一下前面入组的病人的情况。做一个非常全面仔细地回顾。及时把问题反馈信息给研究者。这可以起到事半功倍的效果。多数误差，尤其是实验刚开始的时候所犯的错误，却是由于理解不够造成的。如何尽早纠正，那么以后也就不容易发生了。 找到系统错误并且建立研究者正确记录数据的方法。同样，系统错误也是由于理解错误引起的，及时的反馈问题，也有助于纠正。比如：CRA会出现如下问题。在上次随访以来，有没有改变，伴随药物治疗？这个研究者可能只论述了解的或者停止做药物治疗的情况，大都没有记录其剂量的改变，一旦问题搞清楚了，以后也不会再犯了。 在试验开始前培训参加试验的人员，在发生以下情况，得再次培训A、错误的理解太多B、新的研究者加入C、研究计划改变D、需要更仔细的工作，这个很重要，尤其是误差是由于工作中的专业心。CRA必须明确的一个问题：在研究基地修改误差是非常花费时间和金钱的。第10章会详细讨论这个问题。CRA还会面临其他很多临床试验中的问题，包括发药，与研究相关的文件，方案的执行等相关问题，记住一点：访问研究基地的CRA实际就是申办者的代表。没有人能比监查这个研究基地的CRA更能消除试验中的误差了。这是CRA的职责：留意那些可能发生问题的地方留意和警惕问题的发生在研究基地建立良好人际关系，以便于解决发生的问题培训研究基地人员去降低和解决将来发生问题总而言之，大多数的误差多都是由于理解错误及粗心大意。误差对研究的影响是比较小的，因为一旦问题被发现，是很容易纠正的。通过培训人员和反馈问题就可以消除，至少是降低问题的发生。CRA的双重职责是监责和培训，纠正错误的实际工作应当由研究者来完成。这种问题难道不能在例行检查中被发现吗？也许不太可能，除非CRA正好去查后存放样本的冰箱才有可能发现，但如果这些样本被转移或销毁的话就根本没有可能被发现了。另外，如果CRA访视的时候来就诊的病人很少，那么就要格外注意了。以防弄虚作假！受试者是否真的存在？那些弄虚作假的人对如何掩饰他们的欺诈行为十分再行。然而，CRA同样可以有办法去揭露这些隐藏着的欺诈行为。首先，CRA要思考的是：受试者是否真的存在？当你在现场监察的时候，去寻找那些实在的受试者或病人是否就诊的依据。是否有病人在等待就诊？研究人员是否在忙着处理试验中的问题？办公室的电话是否在工作？病人是不是有详细的访视日程安排？当CRA复查原始文件，特别是办公日志，那里你可以发现很多你需要的信息。办公日志可以查到受试者的姓名，地址，电话，社保卡号，出生日期和保险等详细资料。如果你发现办公日志上没有记录，那么就要引起注意了。再仔细看，这个办公日志是伪造的吗？是否及时记录了相关信息？笔迹是否相同？是否用同样的笔书写的？实验室的报告是可靠的吗？CRA要注意病人的记录表是否和办公日志记录相符合，这一点也很重要。仔细将研究访视日期和日历相对照比较。受试者是否按时来就诊？来就诊的日期中是否经常有在周末，节假日？从这些细节，你可以发现很多破绽：研究者可能在周六，甚至傍晚下班后接待受试者，但要在周日，或者重大节日（比如周六、五一、春节）访视是不太可能的。再看看受试者的入选速度是否正常？是否比预期地快或者比同期其他中心快许多？为何他可以如此快地入组而别却不行？机警的CRA会去思考这些问题，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率，是不和预期得一样低，是否比其他中心低许多？数据在审核数据的时候还有些细节要注意比如在血压数据的记录。有的数据你仔细一看，都是以“0”或“5”结尾的，但事实上对血压来说不可能都以“0”或“5”结尾。同样，在审核其他数据资料时，你看到的数字的尾数应当是随机的，而不是“0”“5”，或者尽是“7”“3”，比如：另外一些有规律的数字（很多“77”或“13”还有其他一些令人疑惑的数据。另外要注意太多或者太少离群值的问题（离群值是指那些超出正常范围的数值），如果你所做的研究是与研究高血压相反的，就是调查“正常血压”的受试者，那些在你的受试者中必然有一小部分人的血压不正常，要么偏高，要么偏低。如果你发现离群值太多的话，那么你最好做进一步的调查。同样道理，如果几乎没有离群值的话，那么也要查原始文件，询问研究者如何解释。经常被伪造的数据：（1）入选标准A、忽略一些不合要求因素，比如在入选前不能接受药物治疗。B、年龄被改动到符合条件的范围内。体重也被更改。由于出生年月多次出现在原始文件中，所以不容易被更改。而体重本来就是变化的，所以经常被有意无意得更改。C、药物洗脱期的日期被更改。例如：在抗感染药物治疗试验中，不能伴随其他任何抗生素的使用。但这个受试者用了抗生素，却没有记录在CRF表上。D、药物，酒精过敏史和精神神经疾病被隐瞒了。如果这是一个住院人的话，这些都是在病历记录上很清楚记录了，但如果是门诊初诊的病人的话，就无证可查了。安全性检查（1）用以前的检查报告或者其他人的检查报告来替代受试者的报告单。比如实验室报告单，心电图等等可能是这个受试者以前的报告，也许就跟本不是这个受试者的报告单，而是用他人的，就像上文所提到的血样偷换的问题一样。（2）血样和尿样用其他人的替代，当受试者不合入选标准的时候会发生，这会让人感到好像每人受试者都符合标准，事实上根本就不是这回事。从一个符合标准的患者所取得的样本，可能被分成几份，然后分别贴上几个受试者标签，冒充受试者的样本。数据审查（1）访视日期会被更改，从而看起来符合访视流程安排。这使受试者的依从性看起来很好，而且不会脱落。（2）捏造访视。这个很容易在通过电话访视，或者不需要实验室检查的访视活动中发生。（3）捏造药物治疗情况。把没有按照要求服用药物的记录改为符合记录要求的。这也会掩盖很重要的不良事件。（4）捏造访视日记。在访视日记上的知情同意可以从笔迹上看出来是一个人手写的，把所有笔迹对比一下就可以发现。对违规操作或弄虚作假行为的置疑当CRA发现某个中心有些问题不对劲时，他会做出些什么事情来解决问题呢？首先，他应全面地审查整个试验，在审查源文件的时候一定要全面，仔细看所填写的每个变量值，还要跨访视的审查，把前后访视联系起来看，根据你所知道的受试者的情况比较新的数据和老的数据有没有问题。你会从中发现数据中一些不寻常和奇怪的数据。CRA还要审核实验室报告和其他检查报告，并且确认受试者信息的真实性（姓名、年龄、性别、社保卡号、出生日期等等是否相符合）。如果有人伪造数据，那么他往往会忽略一些细节。如果发现问题，请研究者或其助手回答你的疑问，并且逐一记录在案。如果你仔细审查了，但问题没有解决，那赶快找人帮忙吧！问问你的上级主管或者其他资深CRA，看看他们是怎么看待这些问题的。如果的确有问题的话，请你的“质检部”派人来稽查。但有一点，无论如何你千万不要让研究者察觉你在调查他们的违规操作和弄虚作假，因为毕竟你还要继续跟他们合作，另外一方面，如果他们知道了，就会竭力去掩盖。如果你的公司已经确认这个中心问题比较严重，那么就必须上报FDA，FDA通常会派稽查团来调查这个研究中心。弄虚作假的后果为申办者来说，弄虚作假的后果将是灾难性的。从不可靠中的中心将来的数据是不可用的，也许这样会导致整个试验的失败，也许会延误新药申请，也许FDA会宣布试验无效。最后这个试验会拖延好几年，或者半途而废。最乐观的情况是，审办者在排除有问题的中心的数据的情况下，重新进行数据分析。对参与弄虚作假的研究者来说，处理也会很艰难。他们的名字将会上“黑名单”，被列为没有资格作临床试验和严加看管的研究者。甚至会被罚款或被捕入狱。同时对CRA也有影响。如果CRA通过他们的努力和用他的智慧发现了问题，那么你会因此而得到嘉奖。但由于一些欺诈行为太隐蔽而CRA无法察觉，这对CRA也没有什么太大影响。但是，多年以后如果“东窗事发”在你所检察的中心，却是不太令人愉快的一件事情。当然，是因为监察员工作不认真造成的问题，那么结果是没有前途的。CRA会被谴责，甚至丢掉工作。CRA所要做的最好的事情就是尽量减