帕金森病的神经保护治疗-王训.ppt

帕金森病的神经保护治疗 Neuroprotection Therapy in Parkinsons Disease,安徽中医药大学神经病学研究所 王 训,内容,PD的概述 Parkinsons Disease的病理生理学 Management of Parkinsons Disease 基于PD 病理机制的神经保护策略 PD的神经保护疗法 PD目前使用神经保护剂的疗效 PD神经保护疗法的非药物策略 PD神经保护疗法的发展 PD神经保护疗法的临床试验 PD神经保护疗法的评估 PD神经保护疗法的的现状和未来,一. PD的概述,Parkinsons Disease的病理生理学 Management of Parkinsons Disease 基于PD 病理机制的神经保护策略,Parkinsons disease (PD) is 第二大neurodegenerative disorder 在全球65 岁以上 人群(Bertram and Tanzi 2005). PD的主要神经功能损害 ：由于黑质致密部(SNc) 的DA神经元缺失 纹状体(DA) 功能缺损运动障碍(like akinesia, rigidity, resting tremor and postural instability) (Di Monte et al.2000; Meissner et al. 2011; Obeso et al. 2004, 2010;Schapira and Jenner 2011; Wichmann et al. 2011; Wullner et al. 1994). In addition, DA和其他神经递质变性非运动症状：认知障碍(e.g., mild to severe memory impairment), 情绪改变(e.g., depression, apathy and anxiety), 睡眠紊乱(e.g., insomnia, hypersomnia, rapid eye movement sleep behavior disorder, sleep apnea), 自主神经障碍(e.g., bladder disturbances, orthostatic hypotension, sweating), 感觉症状(e.g., pain, visual and olfactory deficits, paresthesia) and 胃肠功能失调(e.g., constipation, nausea, dysphagia) (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Bohnen and Albin 2011; Huot et al. 2013; Schaeffer et al. 2014).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,90% of PD 散发型, with risk factors such as age, drug abuse, and gene-environment interactions known to contribute to this form of PD (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). 10 % of PD 家族型linked to genetic mutations (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). Interestingly,基因组学的关联研究已经表明，一些家族性PD的关联基因也可能是散发型PD的危险因素 (Lesage and Brice 2009). 这些研究+家族性与散发性PD的很强相似性，说明PD受损的途径可能是相似的或重叠的。几十年来，PD的病理研究重点在黑质-纹状体DA能通路的神经退变运动症状. However, PD是一种异质性疾病，影响多种神经递质系统和多种脑环路患者的运动和非运动症状；事实上，过去的十年已明确5-HT，NA，Glu，-GABA，和Choline能系统已参与其中. (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Huot et al. 2013).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,目前的治疗方案，重点采用DA替代疗法增加DA传输和平衡-治疗DA能神经元变性引起的运动障碍。 然而，这种策略会导致不同的副作用，如运动波动、异常不自主运动或L-dopa诱导的运动障碍(LIDs). 鉴于PD患病率日益增加，而可用治疗方法有限，继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷，以开发新的靶向治疗。,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,Various factors in the etiology of this disease are listed in Table 7.1. Those relevant to neuroprotection will be discussed in the following sections., Jain PharmaBiotech,K.K. Jain, Neuroprotection in Parkinsons Disease. The Handbook of Neuroprotection, Springer, LLC 2011,A diagram depicting possible pathogenic events in PD. A hypothetical series of molecular events likely contributing to PD pathogenesis is diagrammed. Potential sites of action by the neuroprotective agents used in this study are indicated.,BMC Neuroscience 2009, 10:109 doi:10.1186/1471-2202-10-109,Pathophysiology of Parkinsons Disease,帕金森病的治疗干预可分为四大类： 对症治疗-减少或掩饰症状和体征 神经保护疗法-延缓或阻止潜在的病理过程 神经修复治疗策略-恢复正常组织功能的预防 预防干预-确定和消除PD的病因和危险因素 目前用于PD的疗法大多属于对症治疗类，而其他三类涉及较少，目前没有有效的根治方法。精准靶向的对症治疗和神经保护或修复治疗是未来研究工作的重点。,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗总体原则,综合治疗 药物治疗 心理治疗 康复治疗 手术治疗 影响因素 认知功能 严重程度 工作或失业危险 经济承受能力,治疗目标 有效改善症状 提高工作能力 改善生活质量 用药原则 坚持剂量滴定(小剂量达满意疗效) 近期和远期疗效并重 兼顾疗效和潜在不良反应 避免突然撤药 坚持个体化原则,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第三版）. 中华神经科杂志. 2014. 47(6): 428-433.,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则,PD,非药物治疗,药物治疗,教育,支持,锻炼,营养,认知损害,无,有,药物不能控制可选择手术,MAOI、安坦 金刚烷胺,多巴胺受体激动剂或左旋多巴,左旋多巴+COMT,左旋多巴,左旋多巴+COMT DA-R激动剂+左旋多巴,运动波动,早期,中晚期,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则,多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少,神经保护等,外源性补充 内源性增多,外源性受体激动剂,DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制,传统多巴胺治疗的生化病理,Table 7.2 Strategies for the treatment of PD, Jain PharmaBiotech,传统管理多巴胺治疗的局限性,L-Dopa仍是PD治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性变。 传统临床资料表明L-Dopa或有减缓PD的进展或有长期的症状改善。相反，神经影像学数据表明L-Dopa加速黑质纹状体DA神经末端损失或影响DA转运体。潜在的L-Dopa对PD的长期影响仍不确定。 最近的研究表明，目前可用DA类药物对晚期PD患者导致非生理的纹状体神经元间歇性刺激表达DA受体信号转导激活中间型的GABA能神经元相邻的NMDA亚型Glu受体长时程增强运动波动和剂峰现象 保持适当的脑DA浓度，通过分子技术刺激纹状体酪氨酸羟化酶-DA合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应（Jain 2010A）。 这些方法的临床研究，也可以作为初始相对简单的证据评价PD基因治疗的安全性和有效性。在PD药物输注的所有方法中，也许最有效的是基因治疗。,PD症状治疗存在的问题,主要治疗手段：多巴胺替代药物，DBS 存在的问题 疾病进展，症状加重，药物剂量增加，疗效逐渐减退，近期及远期副作用和并发症增加 非多巴胺能症状和非运动症状无效，如冻僵步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等,Fahn. Ann NY Acad Sci. 2003;991:1-14.,0,3,8,15,20,Years,Preclinical Phase,Honeymoon Period,Motor Complication Period,Resistant Symptoms,Cognitive Decline,-2 to -6,PD-Typical Progression & Clinical Course,Fig. 7.1 Neuroprotective strategies against death of dopamine-containing neurons in PD,PD神经保护和疾病修饰治疗,神经保护（neuroprotection） 减轻病理生理损害，延缓病情进展 多种药物及基因治疗临床前实验有效，临床应用无肯定疗效或无法确定是否有效 缺乏神经保护疗效的生物学标志，无法区分判断神经保护效应及症状治疗效应 疾病修饰（disease modification） 延缓中远期临床症状恶化速度 临床试验常通过比较早期与延迟用药的临床症状差异判断有无效果 可能是神经保护、症状治疗、功能替代等多种机制作用的结果，不一定是神经保护效应,二. PD的神经保护治疗,PD目前使用神经保护剂的疗效 PD神经保护疗法的非药物策略 PD神经保护疗法的发展,Definitions,A neuroprotectant is generally defined as an agent that prevents neuronal death by inhibiting one or more of the pathophysiological steps in the processes that follow injury to the nervous system or ischemia due to occlusion of an artery or hypoxia due to any cause. This definition has now been extended to include protection against neurodegeneration and neurotoxins. The extended definition includes interventions that slow or halt the progression of neuronal degeneration. Neuroprotection may also be used for prevention of progression of a disease if it can be identified at a presymptomatic stage. The term neuroprotective, although an adjective, will be used as a noun in preference to neuroprotectant.,对PD分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保护疗法。PD的神经变性过程中可能涉及，包括氧化应激，线粒体功能障碍和兴奋性毒性细胞死亡，开始于症状前期。 PD神经保护治疗的另一个理由，是L-dopa和其代谢产物可能引起脂质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。 在PD的几种神经保护策略，虽然没有真正的神经保护药。“疾病修饰”药物(DMDs)不一定是采用临床评估神经保护疗法的症状改善，更相关的是停止或减缓日常生活中恶化；减缓衰退速度、改变疾病进展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。 抗PD药物中，具有抗氧化作用，如DA受体激动剂，作为神经保护剂在临床上使用，其他的临床试验中。 DA能药物可能中断的DA缺乏恶性循环，它导致丘脑底核脱抑制和Glu兴奋毒性，是DAR激动剂和选择性NMDA受体拮抗剂作用机制，外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电（STN）。,TABLE 1. Failed clinical trials of disease-modifying therapies for PD from 2013 to 2015,Kalia LV, Kalia SK, Lang AE. Disease-modifying strategies for Parkinsons disease. Mov Disord. 2015. 30(11): 1442-50.,Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease,辅酶Q10是一种抗氧化剂，提高电子传递链中的复合物I和II活性。许多临床前和临床研究辅酶Q10的PD神经保护。 从已发表的辅酶Q10补充治疗PD患者RCTs证据。方法采用PRISMA指引系统回顾和荟萃分析。计算机文献检索（PubMed，EBSCO，Web of science and Ovid ）。比较了运动功能和生活质量。结果汇总UPDRS，UPDRS I，UPDRS II，III和Schwab和England评分标准平均差（SMD）从基线至终点。五个随机对照试验（981例患者）纳入本研究。整体效果不利于两组的UPDRS评分（SMD -0.05，95% CI -0.10，0.15 ），UPDRS I（SMD -0.03，95% CI -0.23，0.17 ），UPDRS II（SMD -0.10，95% CI -0.35，0.15 ），UPDRS III（SMD -0.05，95% CI -0.07，0.17 ）或Schwab和England评分（SMD 0.08，95% CI -0.13，0.29 ）。 结论补充辅酶Q10不能减慢功能下降，也不能使PD病患症状减轻。,Negida A, Menshawy A, El AG, et al. Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease: A Systematic Review and Meta-analysis. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015 .,28,临床保护性治疗的选择,目前临床上作为保护性治疗的药物主要是MAO-B抑制剂，MAO-B抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分。,1. Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136. 2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009;42(5):352-55.,+ 轻微优势; + 中等优势;+ 显著优势; +/- 不确定.,左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。,29,MAO-B抑制剂分类,* Safinamide现处于期临床（FDA）,FDA website (2012.2.20),30,MAO-B抑制剂作用机制,抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成 高香草酸； 抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少DA重吸收。,1. Neuology 2004; 63 (Suppl 22):32-5. 2. John P.M,et al. Rambam Maimonides Medical Journal. 2010;1:1-10.,1.抑制多巴胺代谢成高香草酸 2. 代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少DA的重吸收。,31,MAO-B抑制剂神经保护机制,抗氧化应激及保护线粒体功能(Sel, Ras)； 对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel, Ras)； 保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸 (NMDA型) 兴奋性毒性的损伤(Sel)； 抗细胞凋亡(Sel, Ras)。,1. Olanow CW, et al. Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136. 2. Olanow CW, et al. Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42. 3. Kiray M, et al. Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42.,4. Kontkanen O, et al. Brain Res.1999;829(1-2):190-92 5. Ebadi M, et al. Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89.,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,32,司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,A30P(140M) 37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。,t6-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongation phase）和稳定阶段（steady-state phase ）； 当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。 Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至5天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段,司来吉兰改变-syn聚集形态,电镜结构,9 d,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,Syn聚集先形成核球形原纤维环形或链形原纤维形成细纤维；原纤维和细纤维处于动态平衡状态；一旦平衡被打破，会迅速积聚成大分子。 A30P：15h 左侧无定形物和环形凝集（直径15-20mm）-寡聚体，无纤维结构；右侧加用司来吉兰，环形物直径小（40-100nm），跟左侧典型的syn聚集有很大的差异 5d 左侧，大部分纤维排列；右侧 无环形物，无定形物，可见一些纤维 9d 左右侧都有成熟淀粉纤维 这些大的无定形物和大的环形物可减慢成熟纤维的形成,34,司来吉兰降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）200 M司来吉兰,绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,35,MAO-B抑制剂临床研究(1),1. The Parkinson Study Group.N Engl Med.1993;328:176-83. (DATATOP) 2. Olanow CW, et al. Ann Neurol 1995;38:771-77. （SINDEPAR）,3. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002;59:1937-43. （TEMPO） 4. Rascol O,et al. Lancet. 2005;365:947-54. （largo）,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,DATATOP：在早期PD患者中，800位受试者被随机分入4组：安慰剂组，VitE组，sele组和VitE+sele组。结果：使用sele的患者推迟了L-dopa的使用近9个月；使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低。 SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受试者被随机分入4组：sele+息宁组，安慰剂+息宁组，sele+溴隐亭组，安慰剂+溴隐亭组。末次随访时，接受sele治疗的患者UPDRS总评分比接受安慰剂的患者显著减少5.4。 TEMPO: 在早期PD患者中，评价rasagiline的疗效，安全性和耐受性。404位受试者被随机分入1mg rasa，2mg rasa和安慰剂组。 结果： 在26周时，调整后的平均UPDRS总评分，1mg rasa比安慰剂组减少了4.20， 2mg rasa 比安慰剂组减少了3.56； LARGO: 在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的晚期PD患者中，受试者被随机分入1mg rasa，200mg 恩他卡朋或者安慰剂组。结果：1.1mg rasa和200mg 恩他卡朋组每日“关”时间分别减少了0.78h和0.80h； 2. 1mg rasa和200mg 恩他卡朋组“关”时的UPDRS ADL评分分别降低了1.34和1.20； 3. 1mg rasa和0.5mg rasa组“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。,36,MAO-B抑制剂临床研究(2),1. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2005;62:241-48. （presto） 2. Palhagen S,et al. Neurology. 2006;66:1200-06. （Nordic） 3. Olanow CW, et al. N Engl J Med. 2009;361:1268-78. （ADAGIO）,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline, L-dopa=Levodopa,PRESTO： 在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的PD患者中，评价rasa的安全性，耐受性和疗效。受试者被随机分入1mg rasa，0.5mg rasa和安慰剂组。结果：1. 每日“关”时间分别减少了0.94h和0.49h； 2. “关”时的UPDRS ADL评分分别降低了1.34和1.20； 3. “开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。 NORDIC： 在早期PD患者中评价sele的长期疗效。与L-dopa联合治疗阶段，140位受试者被随机被分入sele+L-dopa组和安慰剂+L-dopa组。结果：在第四年随访时， sele+L-dopa组UPDRS总评分，UPDRS运动评分和UPDRS ADL评分显著低于安慰剂+L-dopa组； sele+L-dopa组的L-dopa日剂量比安慰剂+L-dopa组减少近100mg/天。 ADAGIO：在未经治疗的PD患者中，评价Rasa是否能延缓疾病进展。1176位受试者被随机分入4组：第一阶段安慰剂+第二阶段1mg Rasa，第一阶段安慰剂+第二阶段2mg Rasa，第一阶段和第二阶段均为1mg Rasa，第一和第二阶段均为2mg Rasa。评价第一阶段即接受Rasa治疗组能否满足3个主要终点。结果：第一阶段和第二阶段均为1mg Rasa组满足全部3个主要终点；第一和第二阶段均为2mg Rasa组未能满足全部3个主要终点。 ADAGIO的3个终点：1.早期接受雷沙吉兰治疗组在12周和36周时，UPDRS评分需优于安慰剂组2.早期接受雷沙吉兰治疗组在基线和72周时，UPDRS评分需优于延迟接受雷沙吉兰治疗组；3.早期接受雷沙吉兰治疗组在48周和72周时，UPDRS评分不差于延迟接受雷沙吉兰治疗组,Preventive Effect of Exercise (运动的预防效果) Exercise prevented cell death in the substantia nigra of adult mice, which otherwise occurs following injection of MPTP. After 3 months, the amount of GDNF in the substantia nigra of mice in the enriched environment cages increased 350%. Environmental Enrichment（多彩丰富环境影响） Exposure to an enriched environment (a combination of exercise, social interactions and learning) or exercise alone for at least 3 months totally protects against MPTP-induced PD in mice (Faherty et al. 2005). Furthermore, changes in mRNA expression would suggest that increases in GDNF, coupled with a decrease in dopamine-related transporters, Low-Calorie Diet LCD has been shown to lessen the severity of neurochemical deficits and motor dysfunction in a primate model of PD (Maswood et al. 2004). This nonpharmacological neuroprotective approach presents significant implications for the prevention and/or treatment of PD in humans.,Adenosine A2A Receptor Antagonists (腺苷酸A2A受体拮抗剂) Anti-apoptotic Strategies for PD (PD的抗凋亡策略) Calcium Channel Blockers for PD (钙通道阻滞剂) Cell Therapies for PD (PD的细胞移植) Cogane (Phytopharm, previously PYM50028) (一种植物皂甙,早期似有效,提前终止) Creatine and Minocycline (肌酸和米洛环素) Conserved Dopamine Neurotrophic Factor for PD(修饰有多巴的神经生长因子治疗PD) Free Radical Scavengers for Neuroprotection in PD (自由基清除剂) Antioxidants（DATATOP VitE） Melatonin(褪黑素)(increase in GDNF mRNA expression in the intact contralateral striata ) Tea Extracts as Neuroprotectives (prevent nuclear activation of cell death-promoting NF-kB) Nicotine as a Neuroprotective in PD nicotine is similar to that of ACh inhibitors, i.e., it prevents glutamate neurotoxicity through a4 and a7 nACh receptors as well as the PI3K-Akt pathway (Akaike et al. 2010). Iron chelation Gene Therapy for PD (PD的基因治疗) Heat Shock Protein 70 (热休克蛋白调节级联反应保护PD),Neuroprotective Effect of DJ-1 Protein (DJ-1蛋白的神经保护) Neurotrophic Factors for PD (PD的神经生长因子保护治疗) Nrf2-Mediated Neuroprotection in PD (Nrf2介导的PD神经保护) Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (-3多不饱和脂肪酸) RAB3B Overexpression (G蛋白RAB3B的充分表达对PD的神经保护 ) RNAi Therapy for PD (RNA干扰的基因沉默治疗PD) Sirtuin 2 Inhibitors for Neuroprotection in PD (Sirtui