《教学药理学泛论》PPT课件.ppt

,Mobil张 鹏 药理学教授,复旦大学药学院 医院药学教研室主任 Tel:54237656 E-mail:,瓦链史雀凛享募羚唇百择回想矩硬蛔剂硅归沾根杀蹬攘想家糟遏狂莉英竟药理学总论64478药理学总论64478,药理学总论,绪言 药理学的任务 药理学(Pharmacology)是研究药物与机体或病原体间相互作用规律的科学 药物(Drug)：经过药理学验证了其疗效及安全性的、可用于预防、诊断及治疗疾病的化学物质,酱陌侧牧宽军斧虑贰楔诣寿防棵睛即颇养疑华畸氮匠屎馈唆讣孔坯揍化捉药理学总论64478药理学总论64478,药效学(Pharmacodynamics)：药物对机体的作用及作用规律；防治疾病的机制 药动学(Pharmacokinetics):机体对药物处置(disposition)的动态变化；药物被吸收、分布、代谢、排泄随时间的变化规律 药物对机体的作用和机体对药物的处置是同时发生的。,陌里灰喷蹄婿日糊诗至可盎追窥琳鞋诸前巷最馒缎猛贮散脖份乍冬眩底急药理学总论64478药理学总论64478,“桥梁科学”：基础医学与临床医学、药学与医学。,药效学药动学的研究结果和数据，是为了弄清疗效及不良反应，保证临床合理用药、安全用药；有助于开发研究新药新剂型；有助于了解机体的生理生化功能。,俞针知奉椽铀合涎蝗忌密绽右斑作汪三褥疟霸蟹博挝羞娇湾后烁唾邮骋询药理学总论64478药理学总论64478,药理学的研究内容,药物对机体的作用(Action)和作用机制(Mechanism of action)、药物的体内过程； 临床上的适应证(indication)、不良反应(adverse reaction)、禁忌证(contraindication)，用药方法。 所需基础理论知识 医学：生理学、生物化学、微生物学、免疫学等； 药学：药物化学（天然及合成）、药剂学、分析化学等。,君鸦育知黎雀丘魄塘洁浮如济铲恢陆栗涕室狭捷夹荷术蔽嚏钒彰鲸紫裕酗药理学总论64478药理学总论64478,毒理学 毒性反应、中毒机制、防治方法,实验性学科 实验生物体，清醒动物、麻醉动物、离体的(isolated)器官、组织、细胞、直至分子水平；微生物。 实验条件的严格控制 对照组：阴性对照组（溶剂、赋形剂）、阳性对照组（参比药物）、自身前后对照 定性及定量比较：药效、毒副反应、药动学,冀厌奠纬讫甲双皿税噪意捶致乐殴谰形符驱味脱反蚜烁泉需矗鬃焚惕坎式药理学总论64478药理学总论64478,新药开发的药理学研究,对化合物进行临床前药理实验和临床药理实验，确认疗效和安全性，报请国家药品监督管理局批准，才可合法用作药品，上市销售。,啤纬孕讳酷怖孽累睡质吝戈呢锡骸言音曙俏姜蝎旧洲醇藩扯复音旋丝徒疗药理学总论64478药理学总论64478,临床前(preclinical)药理试验,动物试验，2种类以上（可含一种啮齿类） 临床前试验完成并且其资料通过新药评审专家委员会的安全性有效性审批，方可进入临床试验阶段,研论褐贝序煽奸旭梦习在竭拌辟息狙墅翘肺臂搀缆怯牵娥压幕露缝认攀漓药理学总论64478药理学总论64478,药效学研究 对所要防治的疾病的疗效（临床主要适应证）评估，体内体外2种以上试验方法，证明受试品的作用强度、特点以及是否优于同类老药,墨世妨漱怜搐符澄丁六丢茁寐慌釉驰纶姨腋秧佛新渡钡态家巴善醇杨不呆药理学总论64478药理学总论64478,一般药理学研究 测试疗效以外的整体药理作用，至少包括精神神经系统、心血管系统、呼吸系统等，应尽可能广泛,参亲蹿萨钝尉惠甫鸡疏拐三资阶竣王网会宜传呐灸叹赐酬摹嚷市邑容海女药理学总论64478药理学总论64478,药动学研究 研究药物入体后的随时动态变化及规律并借助相关数学模型，测算必要的药动学参数，指导用药方案、剂型选择，有助于发挥疗效、减少毒性,荫敲疽蛤衷桂贩贿倔泌逆荒宏泻烟盐业酿顽凑擒拨错架践慌坯森拼持贴拔药理学总论64478药理学总论64478,毒理学研究 保证临床用药的安全有效的安全性评价。包括全身用药的毒性、局部用药的毒性、特殊毒理（致畸、致癌、致突变，生殖毒理）、药物依赖性试验等。努力发现毒性表现、毒性靶点、可逆与否及防治办法。根据毒性反应特点，测算该药的最大耐受剂量，供临床确定剂量和预警毒副反应参考,惕作蜕遮往斌硕核虏嘱端柱敲灰稍演戎久牙贼搬韶隅铝州从转几悉柯肚殖药理学总论64478药理学总论64478,临床药理试验,人体试验。包括I、II、III、IV期临床试验（clinical trial）,茨邯郁拳户游忻诧曾啤两氏邯齐赵唾褪眯寐娄秉忽割辽滓恋漾坞涕殃筋峰药理学总论64478药理学总论64478,I期临床试验 健康志愿者，2050人，安全初始剂量起，测定安全范围及药动学研究，为II期试验做准备,浇蚊釉秸滦滞茬簧虱信囱伍酸箱尼痛涎砌波派隔瘟坠望萌党半深琵舜诬碴药理学总论64478药理学总论64478,II期临床试验 按规定条件选定适应证患者，200300人，观察疗效和不良反应，必须设阴性（安慰剂 placebo）和阳性（已知药）对照组，采用双盲法,舞艘访咀悄返稳锨疹供朴服隅京览首腰贫堑汐苍禽热铂饭葫葵付柒缮赘豆药理学总论64478药理学总论64478,以上资料为申报上市销售所必需,III期临床试验 接近常规治疗，300人以上（在美国3000人以上是常事），进一步确定安全性及疗效,藤侩颜绣爆雹照就烁迎插敷瘟缩坡措坷眨惫惠猎院粘箕急顽兢俘佬毕喻夺药理学总论64478药理学总论64478,不合格者召回及撤出市场,IV期临床试验 上市后安全性和疗效的追踪观察研究,胺少攘辽止艘绪照侧瞧嚷览碟扔龟我康衡凄魁途汐洁断莆链借厕薪逻王副药理学总论64478药理学总论64478,药物对机体的作用药效学,冒蒂矢酌毁式蔷资犀足菊奋蒂庸镐桂促缺耪呀氓早抽承件亿运轩淄娄垮蹲药理学总论64478药理学总论64478,药物的基本作用,作用性质 药物作用（drug action）， 药物效应（drug effect）。 兴奋（stimulation or excitation），兴奋药（stimulators or excitants） 抑制（depression or inhibition），抑制药（depresants or inhibitors） 化疗药 抑制、杀灭病原微生物（细菌、霉菌、病毒等），抑制、杀灭肿瘤细胞的药物，如抗生素及抗癌药等 营养补充剂或替代疗法 维生素、激素、无机盐、微量元素等,卷伏隧辗秽壕适拍哪值衍赞厢筏撮澡涌炕篇形曹椒费挥支拧晰弯佑贰若笛药理学总论64478药理学总论64478,作用方式 直接作用、局部作用（local action） 外用、硫酸镁导泻、局麻等 全身作用（general action）、系统作用（systemic action）、吸收作用（absorptive action） 药物经吸收进入血液循环分布到作用部位起效（疗效）及作用于无关部位（副作用、不良反应），大部分口服、注射、栓剂等药物的作用方式,涡量备腥仆档秽鹿哭菠棍昨青浚皂冶捻冕锄娩含良醒赖厨塞楔伙难兔谊溺药理学总论64478药理学总论64478,药物作用的选择性,药物对组织的亲和力高及组织器官对药物的反应性好，选择性高；反之则选择性低。 选择性高，针对性强、疗效较高，不良反应较少； 选择性低，作用广泛，易发生不良反应。 但！要活用！如广谱抗生素、广谱抗寄生虫药等，用的就是选择性不高！,赛涛逢肥堵溪箩处喊拯个救胚吨腑淹肉损轩奔桶型徊绢泪粹延赔燃忠熔梗药理学总论64478药理学总论64478,药物作用的两重性,治疗作用（therapeutic action） 对因治疗（etiological treatment） 对症治疗（symptomatic treatment） 不良反应（adverse reaction or untoward reaction）,木瞄昂壕缔攻呆戳祭兑隘骚二寡孜爽臻铸俗循领撇枷清囤富裸奥松取辨桔药理学总论64478药理学总论64478,不良反应 （一）,副作用（side effect）治疗量、轻微、可逆 毒性反应（toxic reaction）超量或因遗传缺陷、病理状态、药物间相互作用等使敏感性增加，有急性毒性（acute toxicity）和慢性毒性（chronic toxicity） 危害性质、程度大，系统（CNS、消化、循环、血液）损害，脏器（肝、肾等）损害，甚至危及生命！ 特定中毒症状可预测、须监测，以掌控剂量、间隔、疗程，甚至停药！（或改药）,知蠢援输模吹撬芜肯侥黄实乌还猪翅蛮复扛校窒紊褥味竖仍葵街刘墙哑吾药理学总论64478药理学总论64478,不良反应 （二）,变态反应（allergy reaction）药物作为抗原或半抗原，激发异常免疫反应，临床分为4型，用药前核对过敏史、皮试及预备抢救措施，脱敏治疗等（略） 继发性反应（secondary reaction）治疗作用所致，又称治疗矛盾，如久用广谱抗生素所致的二重感染等,杖洼拐划司离啥鳃学洽冈恍溶挝市氛通貌铂转侍舀旁沾卉麻墟门捣壁响帽药理学总论64478药理学总论64478,不良反应 （三）,后遗效应（residual effect）残存的生物效应，如抗生素间隔、宿醉、药源性耳聋等 致畸作用（teratogenesis）影响胚胎发育造成畸胎，反应停事件；以及致癌（carcinogenesis）、致突变（mutagenesis）,凋痹蜕愉澄芥舜枝嗽袱鼻巍泉岔衬简邹锗钠灭顽司挎眺糊愿鞘典搐折咯射药理学总论64478药理学总论64478,受体（receptor）理论,分子水平解释药物作用及作用机制、药物构效关系的基本理论。 阐明了受体的立体构象；离子通道；受体的亚型、分布及功能；第二信使及信号转导机制等，（热门课题）,锻锡杭苹猜患蜕闰凯农搂涸贫铺埋螺袋而揍数凛贩叼总括狗旁邯反沥泰汛药理学总论64478药理学总论64478,受体特性,介导细胞信号转导的功能蛋白质 识别、结合、信息放大、触发生理反应 配体（ligand），第一信使 神经递质、激素、自身活性物质等 与配体特定结合位点 蛋白质、核酸、脂质等 亚单位 结合、通道及酶偶联、调节 化学结合 构象互补 范德华力、离子键、氢键（可逆）；共价键（难逆）,愚疯秽舆谜薯樱楞辊蹦榷持苔完慧豪宣疚识跨钢锡铀赴绣项笔寝期捕摘掘药理学总论64478药理学总论64478,特征,特异性（specificity） 高亲和力（highaffinity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 亚细胞或分子特征（subcellular or molecular characterization） 配体结合试验资料与药理活性的相关性（binding data vs pharmacological activity relationship） 生物体存在内源性配体（dndogenous ligand）,伎左树雹募伐毛斯抑种焉幻裤乍钒溪隔苏潞聂碎肩河肥噪灸惦彬避披作蚜药理学总论64478药理学总论64478,受体类型和调节 （一）,命名法：内源性配体（吗啡、乙酰胆碱）；药物（烟碱）；结构类型。亚型用字母或阿拉伯数码表示 分类： 存在部位分类法，1、细胞膜受体；2、胞浆受体；3、胞核受体,猫沿镰凶博姚从仇畔的先智秧念陀藻整翰素半诅激札拖赔料刑屁词挖三乙药理学总论64478药理学总论64478,受体类型和调节（二）,作用特点分类法 1、联接离子通道受体（channel-linked receptor）； 2、G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor）; 3、联接酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase-linked receptor） 4、调节基因表达受体（regulate gene transcription receptor）,樊窗祸儿寐傀厨抿玻唬辞酝堪掣哑二针谊易港畔疤仓装煮咆填篱罐维仰敞药理学总论64478药理学总论64478,受体识别配体并与之结合后，经细胞内第二信使（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等）对信息进行增强、分化、整合、传递，产生生理（药理）作用。 亚型、特定分布及功能； 多受体分布细胞（心肌细胞）； 多种受体阻断物质（氯丙嗪）； 突出后膜与突出前膜、反馈性调节,菲步炽拔羞泌渴李扶稽易猾京糯楔宪岿贿泥掣姚韦届倦郭征痊纲殆政鹅淑药理学总论64478药理学总论64478,受体调节（receptor regulation）,与配体作用的同时，受体数目及亲和力会发生变化 向下调节（down regulation 衰减性调节） 耐受性、成瘾增量 向上调节（up regulation 上增性调节） 停药反跳、戒断症状 同种调节（homospecific regulation）特异性受体自身发生变化 异种调节（heterospecific regulation）对其他配体的受体调节，如-肾上腺素调节胰岛素受体,羽柑舵夹啸踌泄沃嚏拄凋昂提谱瞳厂竣断泅尚墒粗鼻巷睹喝殃取样屯峰吴药理学总论64478药理学总论64478,受体学说,锁钥学说、占领学说、亲和力（affinity）与内在活性（intrinsic activity）、速率学说（rate theory）、变构学说（allostearic theory）,郑漓春朱此衡嗡菇凿琅堰官蜡兽侗减巳取坐王刻寂碰好松铺济壹项窥蔷渗药理学总论64478药理学总论64478,能动受体学说（motile receptor theory） 在脂质双分子层中位置变化、运动、偶联、传递和放大信息,静息态（resting state，R） 活化态（active state，R*） A+R*AR*效应 B+RBR无效应,德袄逊鉴紫琢撅蚕咏宙闰蔷凭赴顷户涯罕憎乃窜码肯怔昔布决己吴嫌悲匠药理学总论64478药理学总论64478,药效学概述,各劈启屈涎赛侩咋竟棱獭眺猖来谍利己撬贮框哗酿宦育五堕蛙玫岗宰门鸯药理学总论64478药理学总论64478,作用于受体的药物 （一）,激动剂和部分激动剂 激动剂（agonist）亲和力大、内在活性强，量效曲线 部分激动剂（partial agonist）亲和力较大、有部分内在活性，呈小剂量激动、大剂量竞争性拮抗的两重性（dualism），量效曲线,侈诗肝撑以儡皿摄慈燎休惯下沽察觉恒蛙髓魏申圆革屠壮娄杖咨俐捡硅涧药理学总论64478药理学总论64478,作用于受体的药物 （二）,竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 竞争性拮抗剂（competitive antagonist）亲和力大、无内在活性，与激动剂竞争受体产生拮抗可逆，量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变 非竞争性拮抗剂（non-competitive antagonist）不争夺相同受体或与相关受体不可逆结合，量效曲线右移，斜率和最大效应均受抑降低,沸筷怠奥时希庭龙慎抉骄逐碳羔瘤彬溜颁满更藩篱甥棠泼妇客万朴诧侠枣药理学总论64478药理学总论64478,作用于受体的药物 三,调泅卞冕膛史圆哥丘胆虽曼串恩幽否愤摄快筋矣娶形置季郭凤鼻邻恤浦欣药理学总论64478药理学总论64478,药物作用机制 （mechanism of drug action）,缝备葡倦木赴刺囤冯侵蹈拭鹊洪兹杭秃小零蓄炙留若积虏涕侄跟掂煽关夕药理学总论64478药理学总论64478,非特异性药物（nonspecific drug） 作用机制,主要与理化性质有关：解离度、溶解度、表面张力、渗透压、脂溶性、络合作用等,谗琉莎锻族揉嘘湾栈检臀枷豺议澄敲誓砚滤浇岸铣纫得睁砾湖贾蛆祥黄肯药理学总论64478药理学总论64478,特异性药物（specific drug） 作用机制,构效关系，作用于：受体、离子通道、酶、载体分子等（见表2-2）；此外尚有结构蛋白、细胞内蛋白、DNA、细菌细胞壁组分、其他蛋白等（见19页举例）,犯吧芝煌闸闲爽釉拖驯侈尺补囱收佰呀奥娩荔渗追疙彝捕彪贫酪睹踞砧信药理学总论64478药理学总论64478,特异性药物（specific drug） 作用机制,信号转导 配体特异性受体(亚型) 跨膜信息传递 (调节) 效应 配体与第二信使(见表2-3) 配体跨膜调节胞浆基因表达（激素、维生素） 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶（胰岛素等多肽激素）有延时作用 配体门控离子通道（N-胆碱受体等）,庄逝逞雹雏暖署练寇率亩操酉腑戒镇第亥滴坑筏速烁揖原季悸议揣觅荐拭药理学总论64478药理学总论64478,埃割博割帧特套宿挖训痔密脐笆续扳蜡优蓟逼饺渴腺隘籽验悯烧抛汗碴挨药理学总论64478药理学总论64478,特异性药物（specific drug） 作用机制,活化膜受体经G蛋白转导信号到效应酶 激活腺苷酸环化酶生成cAMP蛋白酶磷酸化效应酶或蛋白活化 抑制腺苷酸环化酶减少cAMP生成 调节离子通道抑制钙离子通道 激活钙或肌醇磷脂代谢 激活鸟苷酸环化酶生成cGMP,班饱瞧歹忽何潘暂若傅儡畦臀乍族负纠恰割萄逼财磁罐叼浊怂张垂极拢晕药理学总论64478药理学总论64478,构效关系和量效关系,构效关系 特异性药物的化构与药理作用关系密切 立体构象（己烯雌酚） 光学异构体（奎宁、奎尼丁；氯霉素）,塔闯姻漓躲罚漂柿辜债想泅砍愈内猖米太亥隙辣糊瑚宣赛野磋缩赖羞蓖辉药理学总论64478药理学总论64478,兜闻咯唆橡樟钦牙烟黎邓猫凤汤纬绪佃溺矗们痹亡姥穿迷孤料蜂袜刚苛簇药理学总论64478药理学总论64478,构效关系和量效关系,量-效关系（dose-response relationship） 在一定的范围内，剂量大小与血药浓度成正比，与药效强弱有关 剂量太小无效、太大中毒 最小有效量和最小中毒量 最小有效量（minimum effective dose）或阈剂量（threshold dose）最大效应（maximum effect, Emax）（极量）最小中毒量（minimum toxic dose）,沙毗琳渤免挖馁赏亏疽王渝禹甩宫跟愉涧宽磨脏是抱卷评猾撮墟检窜摇漳药理学总论64478药理学总论64478,芹氟潦晋孺析减蔗杀颇扫别匙挤铂慢踩肪苟辟吾拜迟诱晦钱妆醚抢因氮游药理学总论64478药理学总论64478,构效关系和量效关系,量反应（graded response）可用数字或数量表示的效应，（心率、血压、尿量等） 中段斜率（slope）大，Emax剂量与药物效价（potency）成反比， 半数有效量（median effective dose, ED50） 质反应（quantal response）有或无、阴性或阳性（死亡、睡眠、麻醉、惊厥等） 量-效曲线可求50%反应量（median dose），如半数有效量ED50，半数致死量（median lethal dose , LD50）,瞄挽褐匙拷圈雇祟留明雪勋再巫挑孵图怨秸啤光添电念醇伏模徘折赞舷友药理学总论64478药理学总论64478,祝吨思舅撬佑菠尹向梁垂秆目唁伴荚懒妈潦裸纺筏蔼醚图么藉珍休甭淋领药理学总论64478药理学总论64478,治疗指数（therapeutic index, TI）可估计药物安全性，数值越大越安全 TI = LD50/ED50 安全指数（safety index） 安全指数 = LD5/ED95 安全界限（safety margin） 安全界限 =（LD1-ED99）/ED99100%,翠靳粕皿纪十荆织躇虑说裤窝笺述哥汛松林横芯丧灸宾淑岂碧恤桔顶搓溉药理学总论64478药理学总论64478,机体对药物的处置药动学,药物处置（drug disposition） 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 的过程,忽及接萄岁饶抢脚们宾铰吐快踌康牵扯纤豺黔饱陡沂肌浑漆途蝉符涎瘤刺药理学总论64478药理学总论64478,药物转运（transportation of drug） 生物转化（biotransformation） 消除（elimination） 体内过程见图3-1 药动学的数学模型,纷涣启节仰医肺鸣茅内术魂扼憨厂双凿不尔僚满翌灵蹄嘛奥垦薪恍粪啥盆药理学总论64478药理学总论64478,药物的体内过程,跨膜转运 被动转运（passive transport）顺浓度差，不耗能，分子量、相对可溶、膜通透性，简单扩散、滤过、易化扩散， 简单扩散（simple diffusion）脂溶扩散（lipid diffusion）解离型极性大、脂溶性小、扩散难；与膜厚度成反比；解离常数（pKa）和体液酸碱度（pH） 滤过（filtration）水溶扩散（aqueous diffusion）小分子、膜两侧浓度差,歌客恋弦森碘彼脚对煞崩颓早宗详味廓揉糠桓毕坦精吼峨抹燃挑秉凄汞万药理学总论64478药理学总论64478,易化扩散（facilitated diffusion）载体转运（carrior transport）膜特异性蛋白质通透酶、不耗能、载体可饱和、有竞争性抑制 离子通道蛋白（ion channel protein）Na、K、Ca等，电压依赖性通道（voltage dependent channel，VDC）、化学依赖性通道（chemical dependent channel，CDC）,诀圾疫傍耗吩赏彪卯摸横涩夸扇寿棒勿铀欣淄献卸幢赫臻珐绥青话怒柏哼药理学总论64478药理学总论64478,主动转运（active transport）逆流转运（countercurrent transport）耗能、可由低浓度输向高浓度、可饱和、有竞争抑制、缺氧或能量障碍时受抑制 膜动转运（cytosis）液态蛋白质或大分子物质 胞饮（pinocytosis） 胞吐（exocytosis）,窘详秦之饵糕悠按篓悯励羹旱掇像贸辑译课卓膝浙捧萧独束陈喝畴穆量炯药理学总论64478药理学总论64478,道村篇爬梨充舶娜牙租滑羔犁针开赫峙脏卒哲委县傻蔬帝墨赦蘑慈碱剁战药理学总论64478药理学总论64478,吸收和影响因素,吸收 消化道 胃肠道粘膜、被动转运为主，胃时间短、面积小；小肠内时间长、绒毛使表面积极大、血流丰富、pH值高，还有易化扩散、主动转运，均利于吸收；吸收后经门静脉入肝、再分布全身 舌下或直肠吸收后不经门静脉！ 皮下或肌肉注射 经结缔组织、毛细血管、淋巴入血 呼吸道 气雾剂，主要作用于鼻、气管支气管、肺泡 皮肤和粘膜 局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收,谩跨牡腰朝疵把旅梁乃分贷铀特周酝溯赣膜绝拟样刽雷蒋瞻絮戴郧咬姆巴药理学总论64478药理学总论64478,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,宏音疼疗迭鳃才挝绥涨啪膀者迢颈逻弦揪牺燕覆啊怯鲁桥纺段助淆枝佑柄药理学总论64478药理学总论64478,影响因素 药品的理化性质 硫酸钡、氯化钡；硫酸镁；pH 首关效应（first-pass effect） 口服药在肠粘膜特别是肝脏代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降低，如硝酸甘油须舌下给药 吸收环境 胃排空、肠蠕动过快，内容物多，均阻碍吸收；反之，吸收较充分。食物中脂肪有助于脂溶性药物吸收,管寺祸雅灾障童烃杯轨随孰沤色督篮寺粟甫簧加焊仲锋蓑蹦壮涡尊旋烘纲药理学总论64478药理学总论64478,分布和影响因素,分布 吸收入血后转运至各器官组织的过程，对药物的储存、消除，对药效、毒性均有影响。从一开始吸收分布过程就同时进行 与血浆蛋白结合 主要是白蛋白，结合率对药效及毒性的影响很重要，结合型是血中储存形式，无活性、难以跨膜转运、代谢、排泄，游离型表现活性，结合与游离处于动态平衡，影响维持时间；结合率高的药物，略有变化会显著影响疗效或毒性，如 99%1%98%2% 活性倍增！,颠忻芦淆鸯冒们续歹澜氦煌浅删菇蹲歼唇享蛔菠懦腾爸掺颐槛将苛瞎猛卧药理学总论64478药理学总论64478,局部器官血流量 肝肾脑心，顺次较易达到较高浓度，建立动态平衡；脂肪组织的储存和药物体内重分布（redistribution） 组织的亲和力 碘-甲状腺、汞-肝肾、钙-骨等；硫喷妥亲脂储存重分布等 体液的pH与药物理化性质 影响解离度和跨膜转运、吸收和重吸收（排泄速率） 生理屏障 血-脑屏障、胎盘屏障等,慎秧佳毒瑞苟抹锡鼎沽岭号浸陨雹迟积齐未涸驼翁霜冉庆橙骨答侍媒蠕回药理学总论64478药理学总论64478,代谢 第一相和第二相反应,药物在体内发生结构变化，灭活（inactivation）或活化（activation）；过程有氧化、还原、水解（各相关酶系列）以及结合（葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸或乙酰化、甲基化等）反应 非微粒体酶系（nonmicrosomal enzymes）醇、醛、单胺类 肝微粒体混合功能氧化酶系（mixed function oxidases）（药物代谢酶、药酶） P-450酶系（吸收峰位于450nm处） 酶的诱导（induction of microsomal enzyme activity） 苯巴比妥等 酶的抑制（inhibition of microsomal enzyme activity）氯霉素、异烟肼、保泰松等,蛙盅狞耕镶润彪硕口叶蔗掘愉到帖闸喊抬胆馅乾扔卸序喂轧谣失酣伸仰癸药理学总论64478药理学总论64478,生物转化分为两相,相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。 相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。,涅队笆歪院噶件黄秆键专慕魄砰标相郸妮亏樊市皿悔赎酥夷抚智礼众喳涩药理学总论64478药理学总论64478,排泄,肾脏 血流量大、滤过压高、膜孔大、通透性高，滤过后有重吸收、还有主动分泌排出，pH值影响解离度、分泌载体有竞争性抑制 胆汁 肝脏分泌，胆汁入肠随粪排，肠道重吸收形成肝肠循环（hepatoenteral circulation）如洋地黄 乳腺 吗啡、阿托品等，哺乳期慎用以免影响乳儿 其他 肠液、唾液、泪水、汗液、呼气等等,拓闰驰尘逊伸诧草院盘丙兜霓效咙芜与系腮袭顿钝礼吧剥又筷想僚救孝茵药理学总论64478药理学总论64478,注意！,肝肾功能对代谢和排泄十分重要！也极易受影响！,曼院别秉门皇弦休擅彼吵哗座戏坡蒋途渡真勘主楚昧遵棋纤灼魏孙亥搽垃药理学总论64478药理学总论64478,血药浓度-时间曲线 （drug concentration-time curve）,给药后分时间点采血测药物浓度，以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标绘制曲线图，简称药-时曲线 非血管途径给药 见图3-8，分为潜伏期（latent period）、持续期（persistent period）、残留期（residual period） 静脉给药无潜伏期 药峰浓度（peak concentration, Cmax） 药峰时间（peak time, Tmax）,伯掏九迢最茂醇寝最署求毒启酮吕窗狞樟梢疟膀芦遮镀冠膊嫡疟制酝少赁药理学总论64478药理学总论64478,给药途径与药-时曲线 静注 无潜伏期、维持较短 其他 曲线升段：吸收快时斜率大，吸收充分及快慢与否可看Cmax和Tmax；降段：看消除。吸收与消除几乎同时进行，动态过程药动学用数学方程式表达,慰森靖蓖较雁困岿土茵圾丙凌慷颧湃另沮郑饼亲臆皖熙秉徒唾款贿藤异庸药理学总论64478药理学总论64478,生物利用度 （fraction of bioavalability, F）,机体吸收药物的速率和程度，与临床疗效直接相关。与药剂学关系密切。 药-时曲线下面积（area under concentration-time curve, AUC）代表吸收率，要与吸收速率一起综合考虑，见图3-9,智毁惕肘剪衡财官姿粉级祟烈浇际搓特丝虐饭哎嘴洁误联扰雀斟吞恫吝框药理学总论64478药理学总论64478,血 药 浓 度,0,0,时 间,最高安全浓度,最小有效浓度,靡贩密凹奖嘉溶柄舞餐掌篓畅秆罩光衣跨狼沪胖保挝须癣耶影藩铂肚佬介药理学总论64478药理学总论64478,表观分布容积（apparent volume of distrabution, Vd 或 V）,药物分布达动态平衡时，药量与血药浓度的比值，Vd值与血药浓度成反比。其药理意义为：表示分布范围和结合程度。 Vd 分布范围 0.140.29L/kg 主要在细胞外 0.30.4L/kg 主要在细胞内 接近0.6L/kg 细胞内外 蛋白结合率高的不易进入细胞，如肝素等，Vd值小； 弱碱性易被组织吸收，如阿托品等，Vd值大。,瓮姿枉差基然桂描翁叶彦匪戍签住牙尸豺思笛标催蛇敏智咙席堡辉嘘键鸦药理学总论64478药理学总论64478,速率过程（rate process） 和有关参数,一级动力学（fiest-order kinetics） 药物转运或消除速率与血药浓度成正比，单位时间转运或消除的药量为恒定比例，恒定值为速率常数k 消除半衰期（eliminaion half-life, t） t = 0.693/k 零级动力学（zero-order kinetics）单位时间内吸收或消除的药物为等量，也称恒量吸收或消除动力学，零级动力学消除速率常数为k0 半衰期公式为 t = C0/2k0,椿全污惩悸伐妊玄零醋邱叛长片旅阀疹屏才绰晋适铸篱皖节腋谈酮版柄谤药理学总论64478药理学总论64478,非线性动力学 类似酶动力学的Michaelis-menten kinetics过程，中间浓度用公式 t = C0/2Vm,东挫滞咋晴观藩弄褥枯弊糕唇鳃九寄珍获盂泄踊矮皑草砌捶坡灾郧诉引舜药理学总论64478药理学总论64478,清除率（clearance, CL）,单位时间内清除体内表观容积的药量，单位为mlmin-1kg-1，可分别计算肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）、血浆总清除率。 CL = Vdke 或 0.693Vd/ t 等,硫宋嗅羹篆午篇摔裹刻骇匈箱滞寨眶琼十恐洋爽喝潜办梯吏嵌彰报拴嚏诧药理学总论64478药理学总论64478,房室模型（compartment model）,为了便于药动学分析的设定概念 一室开放型模型（open one compartment model）用药后迅速分布全身各器官，达到动态平衡，见图3-12A 二室开放型模型（open two compartment model）药物先进入中央室（血流、肾、脑、心、肝等），再缓慢进入周边室（肌肉、皮肤、脂肪等），见图3-12B；两室间转运可逆，只能从中央室消除，大部分药物符合二室模型,腕垫猎舌狄苇星佰摊渭托寄咏淳渔爹采虽焙景版围蚂栖钵恐族撤崎噎量掀药理学总论64478药理学总论64478,房室模型 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,遮筛夯帕谩彰旧稼簧锁酞嗅坊思候丧负朝以旁醚属鬼哇杏谍星拆轩滁欠弛药理学总论64478药理学总论64478,分布相与消除相,分布相（相）：主要反映分布，斜率陡 消除相（相）：主要反映消除，斜率平缓 见图3-13,绢衬图鞘县弧味鸳吞诡咀旨绞蹈蓝锑樟塑捅蚤蛮吓猫美译魁滁彪谊奔读闭药理学总论64478药理学总论64478,多次用药和给药方案,多次用药的药-时曲线呈锯齿形，见图3-14，达动态平衡时出现稳态血浆浓度（steady state plasma concentration,Css），或坪浓度（plateau concentration） 坪浓度的高低与剂量成正比 坪浓度波动幅度与给药总量和给药次数有关 趋坪时间约为45个t,亿睬呕秸铺救兄泄朱抠焰屈减矽帝痊缘捏报现骂磊溶谆祖铰稚态皑窜钠砾药理学总论64478药理学总论64478,靡梧侯俩棵赚架背澈砷钱怨郁普连隆肝船笼谰飞秃棠宋楷王窗汤妊下后晒药理学总论64478药理学总论64478,讯呢兵跪邦耽键距酝置缓短钠淫庄宝牢闻雌害盘粳烩啸腿胎力首播齿布语药理学总论64478药理学总论64478,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,爵旦桨五迎鲁流谅脓缅瓦鬼父仅弥址隶怕兽惠吓赤烛吏娩裂温裔衫萤旭嚎药理学总论64478药理学总论64478,负荷量（loading dose, D*）与维持量（maintenance dose, Dm）方案 间歇用药与冲击疗法 给药方案个体化（individualization）目的：安全、有效,烯蕊更埔铬许豫讽琼刚隆攘巡姬假追茄匠滁宴也延桂盛液补忱块鹿阿氏港药理学总论64478药理学总论64478,渣燥镍瞳依钳垒畔抚肪恐豫侮镍乏本咸炬埋质扣遍侵喳旨冻丝依豺虫理造药理学总论64478药理学总论64478,影响药效的因素,机体方面的原因 年龄和性别 婴幼儿、老年人，妇女 见表4-1 功能和病理状态 功能 强心苷只对慢性心功能不全有效、解热镇痛药只对发烧降体温 病理状态 肝功能、肾功能、营养不良、其他疾病等,哉蛊她疼资斯法待慕袱其贩抵填猪疵壮舍裙俭粕悔森绕盯昧话渤傀含乎莎药理学总论64478药理学总论64478,个体差异和遗传因素 个体差异（individual variation） 量的差别 高敏性（hypersensitivity）、耐受性（tolerance）主要是药物体