重视药物性肝损ppt课件

重视药物性肝病,当前，药品+保健品3万种 食品添加剂和环境污染物 3万种 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 肝脏是药物代谢主要脏器和药损主要靶器官 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili,Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,药物性肝损害机制,(一)免疫特异质： 树突状细胞： MHC TCL 细胞损伤 MHC BL 抗加合物抗体 抗体/补体依赖性细胞毒 细胞损伤 （二）代谢特异质： 药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关,(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订 /cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且 ALT/ULN ALP/ULN 胆汁淤积型 ：ALP 2 ULN 且 ALT/ULN ALP/ULN 混 合 型 ：ALT 3 ULN， ALP 2 ULN ALT/ULN ALP/ULN,药物性肝损害分类, 5,2,且 2,5,(二)药物性肝病临床分类,1978年，日本“肝和药物”研究会标准 1988年，Danan方案（欧洲） 1993年，国际共识会通过改良Danan方案 1997年，Maria方案 2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案， (在1993年方案增加DLST) Naranjo表用于不良反应评价，与Danan比缺乏 有效和重复性（敏感性54，阴性预27） 2007年，中华消化RUCAM简化表仅为Danan表 的肝细胞损伤部分，故有其局限性,（二）诊断沿革,一般病理特征： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显 3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变) 4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 5、类上皮肉芽肿形成 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎,（三）肝活检,(四)诊断基于逻辑推理 无绝对标准和特殊诊断标志 可信度有赖于证据力度和排除其它疾病 寻找可能药物反应的阳性特征 对组织学特点进行评估（但非典型及长 潜伏期缺乏帮助） 任何量表只能作为诊断参考,肝损伤,胆流异常 超声 CT扫描 MRI、MRCP、ERCP,自身免疫性疾病 抗核抗体 抗平滑肌抗体 Y球蛋白,代谢和遗传性肝病 铁蛋白水平 血浆铜蓝蛋白 1抗胰蛋白酶,病毒性肝炎 抗HAVIgM、HBsAg 抗HCV、抗HEV,血流动力学 低血压、休克 心力衰竭 脉管闭塞,Dili可能,酒精性肝病 饮酒史 酒精水平 AST/ALT2:1,引起肝损的药物,治疗：立即停用有关药物和可疑药物,药物性肝病治疗,（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性 可选用抗氧化剂,胆汁淤积型 药物撤除后可持续1年之久 为毛细胆管或胆小管损伤 可急性腹痛和发热，似胆道梗阻，也可慢性黄疸和瘙痒，虽不常危急生命，但可引起肝内胆管缺失症，罕见肝硬化 Hepatology 2005,42:481 单纯胆汁淤积可慎用皮质激素、思美泰和熊去氧胆酸,思美泰能逆转药物引起的 Na+/K+-ATP酶活性降低,Stramentinoli et al. Gastroenterology 1981,将大鼠分为三组， 对照组：正常饮食； 雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天； 雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注,t.i.d.,思美泰能逆转药物引起的 胆汁流速下降,Stramentinoli et al. Gastroenterology 1981,将大鼠分为三组， 对照组：正常饮食； 雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天； 雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.,思美泰有效抑制APAP诱导的ALT升高,54只C57BL/6小鼠，随机分为对照组、APAP组、SAMe+APAP组。其中SAMe+APAP组小鼠，腹腔注射SAMe1g/kg,4h后600mg/kg腹腔注射APAP。,Zhenyuan Song et al. Pharmacology.2004;71:199-208.,aP0.05 vs 对照组； bP0.05 vs APAP.,APAP:对乙酰氨基酚,多重机制，有效防治药物性肝损伤 逆转药物引起的Na+/K+-ATP酶活性降低及胆汁 流速下降 有效抑制APAP诱导的ALT升高及逆转GSH的下降 针片剂序贯疗法，方便维持治疗效果,思美泰优势,肝功衰竭治疗 原先无肝硬化起病26周出现凝血异常INR1. 5 ， INR=（PT/正常对照）ISI和肝性脑病提示预后极差 Hepatology 2005,41:179 去除毒性物质和防止并发症（脑水肿、感染、脑病、 肝肾和肝肺综合征） 人工肝