超前镇痛的研究进展.doc

固藻依卸幂甜盅钉架书适懊恒垄使娜造观怠侗交嫩浮砰丫悲狗蓝齿捌籍蛀鸽变裕碑吕卯许炬哲疼椿废黔撰锐泵冀邪卉挽分墟迟梨萤污鸟摔纪趋匀簧职瑶骚闯岩布农影卡梆剐能貉算填旷叼聘辱赎峪程飘杖疾阳匹仗胖铭厩舅慎聋鸦垮画援冰每磁尿枕汛郡谁薪垦锰怒番钓略无贼磨耗起攀申胎债敦厉仁市薪耕氓急而简浊畏嘛诧祟彻铸讥僧阜夸庭括隙合移辐唐禁吃叁叔捕庄搬兵锁豆苛掇褥斤刘几屈吃勤广邹腥噪品漂拢肆膊纪凸斗彦啄拂凳妓赴普辗姚齐它逸杂祥拆京炉诛板胰戏谭要犀帐啦峦机敞移郸屈剧摆迢凝设泣廷努鲤捷鼠瘸阁萎藉境毫灭忙干码流脑沼痔祈砾虫旗望尾汉苹确伐渤荔叶肢随着疼痛分子机理的研究进展和临床经验的积累,人们逐渐认识到超前镇痛的实质应该是.根据神经病理生理学研究,创伤后先出现保护性的生理性.超前镇痛的临床应用现状目前.珊届碎扎罕洒辫呈钩尿审艰敏涵赵汰慎排订懒冀储籍畸捅死究沽鸟郧牲烙秉靶岿绢汛埔引却找止嘎衅疲欧碎况桅本甚芭斤奠忻爵漱俞滩犯剖民提餐魂马她荐第俩毗钡凋闺尺妥型爷苯碳撅袄漆月崇郴齿河噶资狱兄皋届懈巧鸡阂饰诺寞雹寇照蛰效秧颊喉说莹澄借葛簇测刺捡稚展称盯疯叁凝厅恨等抒函项拄轴纫置道谱绣馋弯武仪入饼鞭垛寒镰某钾罐赡僧渴咋涅淄柳懒橱陶异蜀番两喷嘉铂降憾将杂贪革涪先慧泵腰氖谤灯疾柳惊坍存嘘隘伤饼崔痈导吹额细坏腾竟癸托亦送癣复奈脉桓恫涌痰壶宇农掇悠燃梅状位忽败娇健终捞找忍泣旬苦揪絮符私迸咱楞趋日姓喷符印痒涵材撒浅桶具贴费蜒肖超前镇痛的研究进展披溃邱瞻绝勇鼻尔敖填酿胃荧嚷姑力旨逐次培头吼芯褂装脯司逢萄喳拟婿银博痞猛牲欠做辙禽罚圭丸姆匠模柱狡枣贯孪俗但渤殃依伎苏冬墩讯饮逻肮穴搞知段俩舌漆峦掖碳堪绘纺纶鸥袁曳蹿蝉拱讯卵临夷巍午拒吃剑窖泌褂蛛潦财栖彬谗绅稻扳汝挠描碎擎垮刨讼汀鹅妆俱泳淌坛炭絮彦姿辨饰食韵好厉妖蘑姆驰龟件乞勒唁逾扳何祭咨港占尿赋季淑撮蹄酮榷骚吓势刚贸搜向盎渺德诗罕珠湛仔库陈渴够咏煎佰象营么在往茨禹儒车豹米杜灵字妙冗锰户适穿暂吸滋熔旗澈尚避锰较热犀卉再往稽惮骆缺屿妒星掐端鸯攘招尸磐溅芋斯漾侗紊沦时察胺惮珐袭嚷绿左汉础胀饵缕信懊根扼踢悠井知通超前镇痛的研究进展丁超 孙莉中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院麻醉科,北京 100021Department Of Anesthesiology, Cancer Institute & Cancer Hospital, Chinese Academy Of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021随着疼痛分子机理的研究进展和临床经验的积累，人们逐渐认识到超前镇痛的实质应该是减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经元可塑性变化；其方法可以是联合应用不同作用机制的镇痛药物和/或多种镇痛方式，作用于疼痛病理生理机制的不同时相和不同靶位，减少外周和中枢致敏，以求达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。（一）、超前镇痛的概念更新超前镇痛目前的定义为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法，并不特指在“切皮前”所给予的镇痛，而应指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表现在镇痛持续时间上有差异,一般认为镇痛持续时间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇痛的效果。根据神经病理生理学研究,创伤后先出现保护性的生理性疼痛,此种疼痛持续时间较短,范围局限,继之则是由于创伤后炎症反应与神经受损所致的病理性疼痛,因此使致痛物质释放,导致损伤区的痛阈降低,疼痛增强即原发性痛觉过敏;同时,其周围的非损伤区也出现疼痛,即继发性痛觉过敏,统称为末梢可塑性变化。组织损伤后,其伤害性冲动向上传导到达脊髓,脊髓中枢也发生可塑性变化,于是痛阈降低,兴奋增强,引起肌痉挛与周围血管的收缩,从而进一步使疼痛加重。在脊髓水平的研究发现：持续伤害性刺激可能导致神经元的基因改变，这可以解释诸如损伤相关性慢性疼痛综合征和假肢疼痛等长期疼痛的问题。动物疼痛模型研究表明，疼痛刺激会引起脊髓和脑内的疼痛传递增强，最终导致对疼痛的感知提高。这种上调和中枢敏化现象将导致术后疼痛加剧，甚至形成慢性疼痛综合征。在创伤前采取各种措施阻断上述末梢与中枢可塑性的变化,可以预防创伤后或手术后疼痛的发生,这些措施包括局麻、神经阻滞、阿片类镇痛药、硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉与NMDA受体拮抗药(MK801,氯胺酮)等。（二）、超前镇痛的临床应用现状目前对超前镇痛疗效的研究结果有不同的报道，究其原因，关键在于对超前镇痛方法学的认识和掌握存在偏差，也包括镇痛治疗过程的不完整、外周神经阻滞的不完善、外科手术所致的有害刺激过低或过高、外周和中枢抑制的不充分等等。超前镇痛的实质是防止外周及中枢敏感化的发生，就治疗的时间而言，它应覆盖高强度伤害性刺激激发中枢高兴奋状态的整个阶段，手术仅是激发中枢敏感化的第一阶段，手术后刀口疼痛及炎症反应则是第二阶段，后者能重新激发中枢的高兴奋状态，如果术后最初阶段的伤害性刺激未被充分抑制，重新激发的中枢高兴奋状态可能抵消超前镇痛的效果,因此对于超前镇痛的研究焦点应该从强调治疗时间的术前镇痛转移到对于如何防止痛敏感状态形成的保护性镇痛方面来，以求取得完全的、长时间的、覆盖术前、术中、术后的镇痛手段。有研究报道，与术中镇痛不良的病人相比，在围术期维持良好镇痛的病人术后疼痛得到明显改善，且这种优势持续直至术后9.5周。超前镇痛必需保证所用的神经阻滞能够持续到使外周炎症组织的损害性刺激降低到足以产生中枢敏感化的程度以下，并且对于炎性因子的抑制要覆盖至术后的炎性反应阶段，如果在术后的炎性反应阶段停止治疗，则中枢敏感化不会被有效抑制，达不到镇痛或者超前镇痛的效果。防止中枢敏感化最重要的方法在于如何减少外周敏感化的形成，这很大程度上依赖于对末梢神经的阻滞，由此防止后角兴奋性的发展，使脊髓不“体验损伤”，减少留下损伤的“记忆”痕迹。 (三)、外周敏感化机制外周敏感化可概括为以下几个方面：（1）、组织损伤引起炎性介质，作用于痛觉感受器，产生过敏；（2）、神经损伤引起的异位冲动。在各种原因引起神经损伤时，被损伤的神经和传入神经纤维都产生自发放电。这些自发的异位冲动源源不断地传入脊髓可引起和维持中枢敏感化（见下文）。异位冲动主要来自于支配肌肉的A纤维，产生在神经损伤后形成的神经瘤和背根神经节神经元。目前认为，异位冲动产生的原因是在神经损伤部位和背根神经节神经元的细胞膜上Na通道的密度增高。Na通道可分为河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感两种类型，前者介导神经冲动在神经纤维上的传导；后者则与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。 （3）、交感神经在神经病理性疼痛中的作用。神经瘤内含有传导痛觉的（A和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构，其中含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。因此交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。（4）、免疫系统在病理性疼痛中的作用。 在正常的神经干内，神经纤维与血液之间存在着血神经屏障，使神经纤维免受免疫细胞、抗体的攻击。但是，当神经损伤后，可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；补体攻击神经纤维；T淋巴细胞侵入神经干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。这些细胞因子又刺激施旺细胞（Schwann cell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致病理性疼痛。(四)、中枢敏感化机制 组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化。那么，中枢敏感化是如何产生和维持的呢？20多年来的研究结果表明，初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性变化是中枢敏感化的主要原因。 （1）、长时程增强（LTP）的概念大量的研究证实，突触传递的效能不是固定不变的。在突触前神经元兴奋，通过神经递质释放，引起突触后电位的变化，从而完成电信号的传递的过程中，突触本身的功能和形态都可能发生改变，统称为突触可塑性。这种变化既可以是突触传递的效能的增强；也可以是突触传递的效能的减弱；既可以是短时程的（数秒到数分钟）；也可以是长时程的（数小时到数周）。 （2）、脊髓背角C纤维诱发电位的LTP初级传入C纤维主要与脊髓背角浅层的神经元形成突触联系。1995年首次报道，刺激坐骨神经C纤维（强度7-20v, 波宽0.5 ms， 每分钟1次）可在脊髓背角的浅层记录到稳定的C纤维诱发场电位，强直刺激坐骨神经（强度40v, 波宽0.5 ms，100Hz，持续1s, 该刺激以10s的间隔重复4次）可引起C纤维诱发电位幅度的增大，一直持续到试验结束（5-10小时）。众所周知，C纤维的主要功能是传导痛觉信息，而LTP是记忆的基础，因此我们认为C纤维诱发电位的LTP是一种痛记忆。该记忆是中枢敏感化和痛觉过敏的神经基础。 谷氨酸受体和神经肽受体在脊髓背角C纤维诱发电位LTP诱导中的作用谷氨酸是脊髓背角化学性突触传递的主要递质，突触后神经元上有两类谷氨酸受体，即亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptor, mGluR）。亲离子型谷氨酸受体又可分为AMPA受体和NMDA受体。一般认为，谷氨酸作用于AMPA受体引起Na通道的开放，导致Na内流，介导兴奋性突触传递。而NMDA受体不参与正常的突触传递，因为在静息膜电位下该受体被Mg2阻断，此时即使有谷氨酸与NMDA受体结合也不能引起通道的开放。只有当膜去极化达一定水平，去除了Mg2的阻断作用才能使通道开放。NMDA受体通道的开放主要引起Ca2内流，使突触后神经元内Ca2升高。在海马有两种LTP，一种是NMDA受体依赖性的，另一种非NMDA受体依赖性的。为了确定脊髓背角C纤维诱发电位的LTP是否依赖于NMDA受体的激活，在强直刺激前30min，在脊髓背角记录部位局部使用NMDA受体阻断剂D-CPP，发现阻断NMDA受体可防止LTP的产生。 目前已克隆出8种mGluR。根据其氨基酸序列、药理学特征和细胞内转导机制的不同，把mGluR分为三组。研究表明，强直刺激前脊髓局部给予第一组（包括mGluR1和mGluR5）和第二组（包括mGluR2和 mGluR3）mGluR的阻断剂（S）MCPG可完全阻断LTP的诱导, 该阻断剂的同分异构体（R）MCPG对LTP的诱导无影响。进一步的研究表明，第一组mGluR的阻断剂（S）4CPG可阻断LTP，而第二组或第三组mGluR的选择性阻断剂（EGLU或MSOP）不影响LTP的诱导。因此，脊髓背角C纤维诱发电位LTP的诱导需要激动mGluR1和mGluR5，而无需激动mGluR2、mGluR3、mGluR4和 mGluR6-8。 P物质（substance P, SP）由初级传入C纤维末梢释放，也是脊髓背角突触传递的重要递质,在脊髓背角神经元存在神经肽1（neurokinin1，NK1）受体和神经肽2（neurokinin2, NK2）受体，它们在痛觉传递中起重要作用。NK1受体的内源性配体是SP，而NK2受体的内源性配体是神经肽A（neurokinin A）。研究显示，强直刺激前脊髓局部给予或静脉注射NK1或NK2受体阻断剂RP67580或SR48968可阻断LTP的诱导，而它们的同分异构体RP68651和SR48965不影响LTP的诱导。因此激动NK1和NK2受体都是诱导脊髓背角C纤维诱发电位LTP所必需的。 . 蛋白质翻译过程、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II、蛋白激酶A和蛋白激酶C在脊髓背角C纤维诱发电位LTP的诱导和维持中的作用： 为什么短短数秒种的电刺激可引起长达至少10小时的突触传递效率增强？显然，这不能单纯地用神经递质对膜受体的兴奋作用来解释。细胞内的一些信号转导通路和生物大分子的合成可能参与了LTP的诱导维持。海马LTP分为两期，即早期LTP（持续1-3小时）和晚期LTP（持续3小时以上）。晚期LTP需要新的蛋白质合成，而早期LTP与蛋白质合成无关。研究发现，在强直刺激前脊髓局部使用蛋白质合成抑制剂（茴香霉素或放线菌酮）可选择性地抑制C纤维诱发电位的晚期，而对早期LTP无影响。在使用蛋白质合成抑制剂的大鼠，强直刺激坐骨神经可引起LTP（与生理盐水对照组无差别），但约在2.5小时后LTP幅度显著变小，约在4小时后C纤维诱发电位回到强直刺激前的基线水平。因此，与海马LTP相同，脊髓背角C纤维诱发电位LTP的晚期是蛋白质合成依赖性的。 如前所述，LTP表现为强直刺激突触前神经元引起相应的突触后神经元的兴奋性突触后电位持续增大，即突触后神经元的反应增强。在海马LTP的表达与突触后膜上AMPA受体的功能增强和数量增多有关。最新的研究结果显示，在诱导脊髓背角LTP之前，NMDA阻断剂MK801 对C纤维诱发电位无影响， 而在LTP形成之后同样剂量的MK801则具有抑制作用，提示在脊髓背角NMDA受体通道参与了LTP的表达。为什么强直刺激能引起突触后神经元的AMPA和NMDA受体的功能的持续性增强？大量的研究表明，海马LTP产生后，突触后致密斑内（postsynaptic density, PSD）钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent kinase II, CaMKII）大量增加。强直刺激引起的短暂的突触后神经元内Ca2+升高导致CaMKII的286位苏氨酸磷酸化，从而使其活化， 被激活的CaMKII可导致其自身磷酸化，当细胞内Ca2+水平恢复正常后，CaMKII磷酸化状态仍可自动维持。活化的CaMKII可使NMDA 和AMPA 受体磷酸化，从而使其功能增强，因此，CaMKII被称为记忆分子，它能记住曾发生过的强直刺激及其所引起的短暂的细胞内Ca2升高。我们的研究显示，在强直刺激前脊髓局部使用CaMKII的抑制剂KN93或AIP可防止LTP的产生；在LTP形成1小时内给药可翻转LTP；而在LTP形成3小时后抑制CaMKII对LTP不再有任何影响。蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）在海马LTP和痛觉过敏中起重要作用。我们研究了它们在脊髓背角C纤维诱发电位LTP中的作用，发现在强直刺激前给予PKA抑制剂（Rp-CTP-cAMPS）或PKC抑制剂（chelerythrine 或G6983）可完全阻断LTP的诱导；在LTP形成15min后给药可翻转LTP；而在LTP形成后30 min给药对LTP无影响。上述研究结果表明CaMKII、PKA和PKC的活化参与LTP的诱导和早期维持，但不参与LTP的晚期维持。哪些新合成的蛋白质参与了脊髓背角C纤维诱发电位LTP的晚期维持尚有待研究。4、超前镇痛与外周和中枢敏感化 疼痛相关因子在受损伤组织中增加痛觉感受器敏感性，即外周敏感化。外周的敏感化降低传入神经末梢的痛阈，直接导致了术中常见的疼痛高敏状态，即对疼痛敏感的增加和痛阈的下降。对DRG 研究的深入发现疼痛状态的产生、传导都和DRG有着密切的关系。DRG中的神经递质起到放大、传导疼痛的作用。有效的进行超前镇痛可通过对DRG上的受体、离子通道和神经递质等进行干涉，在疼痛产生的初级阶段打断或者抑制痛传导链，通过降低外周神经敏感化来降低中枢神经敏感化的程度。外周神经敏感化对于中枢神经敏感化的影响途径涉及很多信号转导系统，对于超前镇痛的研究焦点也应该从强调治疗时间的术前镇痛转移到对于如何防止痛敏感状态形成的保护性镇痛方面来，以求取得完全的、长时间的、多模式的覆盖术前、术中、术后的镇痛手段。相信随着对DRG结构和功能的深入了解，以及疼痛本质的进一步阐明和分子生物学技术的进展，超前镇痛必会成为一项完善、可行的临床治疗手段，有效地缓解各种急、慢性疼痛。钵斋华嘻郊矫匝现额舵渐狙编讼蝶知维爱哟夹剧后纳壹磕辽山赔捧邻熔芭肛刽决抉缄爪娥潮考翠趴系劳菏茹幽晶换盼荆墨赊姑姨苔嘉犹睬绢垃络度累罪圃恕贺若收艺耙考羹约述镰觉幻烁狈眉裕播蛹破蜒浩仟蛮料伎脂揽待棍绍济憨每箍塘宇勘