高血压的联合治疗.doc

CCC2008高血压的联合治疗关于高血压的治疗，目前已达成共识：长期有效 的降压治疗能显著减少心脑血管疾病的发病率和死亡率。获益大小受患者心血管病危险度、血压控制目标水平、治疗方案、以及降压以外有利作用或不利作用的影 响。但是，降压治疗的益处主要来自血压降低本身。目前公认的降压目标是140/90mmHg，糖尿病患者、已患心血管病及肾病的患者更要降 至130/80mmHg。我国对老年人规定的降压目标是150/90mmHg。要达到目标血压，绝大多数患者需要2种以上降压药物联合治 疗。1高血压为什麽需要联合降压治疗？首先，高血压是一种多因素疾病，发病机理非常复杂，一类药物只能针对一种发病机理，难以对所有的病人有效。要想使绝大多数高血压患者血压达标，需要用两种以上不同作用机理的降压药物联合治疗。第二、不同作用机理的降压药小剂量联合应用，可明显增加降压疗效，而不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻。第三、不同峰效应时间的药物联合可能延长降压时间，使降压更平稳。第四、降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强鉴于以上原因，为了血压达标，多数病人都需采用一类药物为基础的联合治疗方案。联合治疗是高血压临床实践中最广泛使用的治疗方案。2、高血压联合治疗的原则目前临床上常用的5类降压药，各有不同的作用 机制。一般不同作用机制的药物联合应用，可能互补提高疗效。例如：ACE-I/ARB和利尿剂/CCB合用。互相可减轻或抵消副作用的降压药也可以联合应 用，例如：二氢吡啶类CCB和受体阻滞剂合用可以减轻前者引起的心悸、脸红等副作用。CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。以下情况两种药物不宜联合应用：1.疗效不互补：相同作用机制的不同种药物，联合后疗效增加不明显，而副作用却可能明显增加，如：尼群地平和硝苯地平，卡托普利和苯那普利等。2.副作用可能会叠加的药物：如：受体阻滞剂和NDHP-CCB、保钾利尿剂和ACEI/ARB等。从血压形成的机制看，血压和心输出量成正比， 并和外周阻力成正比。心输出量取决于心肌收缩力、心率，血容量等因素，而外周阻力主要取决于小动脉直径。不同作用机制的药物合用，可以使降压疗效明显提 高，是联合治疗的最佳选择，相同作用机制的不同种类药物有时也可以提高降压疗效。图1 根据不同作用机制选择联合用药也有人从容量和RAAS这两个高血压形成的机 制来决定联合用药方案（图2），利尿剂主要通过减少血容量来降压，CCB通过扩张小血管床引起外周阻力下降同时，也使血容量相对性减少。此外CCB也有一 定的排钠作用，引起血容量绝对减少。而ACE-I、ARB、受体阻滞剂则可抑制RAAS。这两大类药物之间联合应用，预期有较好的疗效互补。图2 根据不同作用机制选择联合用药由于引起高血压的机制十分复杂，因此以上两种 说法不能完全解释临床上的联合用药问题。2003年欧洲心脏学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）所公布的高血压指南建议：在6类常用降压药之间15种 联合方案中，有9种是值得推荐的联合方案，其它6种联合方案属于目前证据不足，或不宜推荐。2007年的指南则将1 受体阻滞剂从初始治疗药物中去除，同时认为受体阻滞剂和利尿剂联合不宜在代谢综合症和糖尿病高危病人中应用。因此2007年ESC/ESH指南推荐的联 合方案只剩下6种（图3）。这6种联合方案中有4种涉及到CCB，3种涉及到利尿剂。由于良好的降压效果，CCB和利尿剂仍然是使用最广泛的降压药，是降 压联合治疗的基础和核心。图3 ESC/ESH推荐的高血压联合用药方案（实线为最值得推荐的联合，虚线为目前证据不足的联合）3、各种降压联合治疗方案（1）ACE-I/ARB+利尿剂：ACE- I/ARB通过抑制RAAS使外周阻力下降，而利尿剂可以使血容量减少，两者疗效互补。此外利尿剂可以延长ACE-I/ARB作用时间，从而使降压更平 稳。而利尿剂引起的RAAS激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应，可被ACE-I/ARB减轻或抵消。（2）CCB+受体阻滞剂：CCB扩张小动 脉减少血管阻力，同时也有排钠减少血容量作用，受体阻滞剂则通过负性肌力和负性频率作用减少心输出量，两者合用疗效互补。此外CCB可抵消受体阻滞剂 引起的外周血管阻力增加，而受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋的副作用。再则，CCB和受体阻滞剂都有抗心绞痛作用，所以对合并稳定型心绞 痛的患者，疗效也是增加的。（3）ACE-I/ARB+CCB：ACE- I/ARB和CCB都可使外周血管阻力减少，因而有协同降压作用。CCB引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACE-I/ARB抵消。由于CCB有抗心 绞痛的作用，ACE-I/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用，所以这一联合方案适用于心肌梗死后有心绞痛，或者糖尿病肾病有蛋白尿患者。此外，这一联 合方案对于血糖和脂质代谢也无不良影响。ASCOT-BPLA以及最近发表的ACOMPLISH研究显示，ACEI/ARB+CCB明显优于利尿剂+受 体阻滞剂或ACEI/ARB+利尿剂。（4）CCB+利尿剂：CCB主要减少外周阻 力，同时也有排钠作用，与利尿剂的排钠减少血容量作用可达到疗效互补。但是DHP CCB和利尿剂都可以在一定程度上激活交感神经和RAAS，因而不是最好的联合方案。NDHP CCB不会引起交感神经激活，因而可能更适合与利尿剂联合应用。有些医生希望用利尿剂减轻或消除CCB引起的踝部水肿，可能不能达到目的。因为CCB引起 的踝部水肿是由于它扩张了毛细血管前小动脉，而对于毛细血管后小静脉影响不大，结果毛细血管静水压升高，使血管内水分进入组织间隙所致。利尿剂不能使水肿 减轻或消失，而用ACE-I/ARB类药物扩张毛细血管后小静脉可以减轻或完全抵消CCB的这一副作用。（5）受体阻滞剂+利尿剂 受体阻滞剂通过减少心输出量降压，利尿剂可以减少血容量，因而两者疗效有协同作用。受体阻滞剂还可以抵消利尿剂引起的RAAS系统和交感神经兴奋作 用。这一联合方案适用于高血压合并心衰者。但是这一方案对代谢影响较大，因而合并糖尿病、痛风、及高脂血症者不宜使用。（6）ACE-I/ARB+受体阻滞剂 受体阻滞剂使血浆肾素活性降低，使血管紧张素I转变为血管紧张素II减少，因而理论上可以降低ACE-I/ARB的降压疗效。但是另一方面，ACE-I /ARB长期使用后，由于缺少负生物反馈，肾小球旁器细胞（juxtaglomerular cell）被激活，肾素分泌因而增加，这种不良作用可被受体阻滞剂抵消。所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。与高 血压不同，这一联合方案用于心衰则有许多临床试验证明有效（COMET，Val-HeFT）。（7）ACE-I+ARB 理论上，ARB可以克服ACE-I使用后引起的醛固酮逃逸现象，因此两者合用可能有协同降压作用。此外两者降压以外的器官保护作用（如减少微量白蛋白尿和 改善心衰患者的血流动力学等方面），也可能加强。已有临床试验，如：CALM（Candesartan and LisinoprilMicroalbuminuria Study）、Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)、CHARM-added(Candesartan in Heart failure:Assessment of Reduction in Mortality and morbidity-Added)等，支持这种联合。而最近发表的ONTARGET研究则认为ACE-I+ARB的疗效不优于单药，而低血压和肾脏方面的 不良反应高于单药，因而倾向于否定这种联合。目前这一联合治疗方案只用于肾性高血压，合并蛋白尿病人。（8）抗交感神经药物+利尿剂 如：利血平、可乐定、甲基多巴等抗交感神经药物与利尿剂合用有协同降压作用。利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。（9）保钾利尿剂+排钾利尿剂 可抵消血钾水平的升高或降低，适用于高血压合并心衰患者，但长期应用可影响血脂、血糖、血尿酸水平。总之，目前应用最广泛，且疗效和好的联合降压方案有：ACEI/ARB+CCB、利尿剂+受体阻滞剂、利尿剂+NDHP-CCB、利尿剂+ ACE-I/ARB、受体阻滞剂+DHP-CCB。尤其是ACEI/ARB+CCB在降压达标和减少终点事件方面尤为突出。4、小剂量联合方案的优点一般说来，小剂量（亚临床剂量或普通临床起始剂量）联合用药可达到疗效互补，减少副作用的结果，适合人群较广，相对禁忌症较少。而单药增加剂量，降压疗效未必相应按比例增加，副作用肯定会明显增加，最后用药总量也可能增大。5高血压合并临床情况时联合降压治疗的选择与单纯高血压不同，高血压合并各种临床情况时，应结合具体合并何种疾病一起考虑。JNC-7、ESC/ESH（2007）及中国的高血压指南（2005）为此提供了重要参考：（1）高血压合并糖尿病：ACE-I或ARB为第一选择，可联合CCB或小剂量噻嗪类利尿剂，受体阻滞剂应尽量避免。（2）高血压合并脑血管病：利尿剂+ACE-I为首选，也可选用CCB（ALLHAT）。（3）高血压伴左室肥大：ACE-I或ARB为首选，可联合CCB或利尿剂，受体阻滞剂效果较差。（4）高血压伴心肌梗死后：受体阻滞