丙肝的继续教育课件

丙肝继续教育,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 丙肝的抗病毒治疗,病 原 学,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV电镜照片,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.,HCV 生活周期,HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白 NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,HCV基因组结构特点,中国丙肝防治指南,对一般化学消毒剂敏感 100 5分钟或60 10小时 高压蒸气、甲醛熏蒸等,病毒灭活方法,中国丙肝防治指南,流 行 病 学,全球丙型肝炎的流行病学,丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。 WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。,中国丙肝防治指南,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,我国是丙型肝炎的高发区，抗-HCV阳性率为3.2%， 近年来有上升趋势,抗-HCV阳性率（）,国内流行病学调查,中国丙肝防治指南,抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁组的3.9%，无明显性别差异（1） 。 HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。 近年，我国丙肝发病数有明显的上升（2）,我国丙型肝炎的流行病学特点,1.中国丙肝防治指南 2.疾病监测.2005.20（12）：619,2003,年,2005,年截至,11,月,2004年,21145例,37748例,52057例,丙肝的主要传播途径,中国丙肝防治指南,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV,下列途径不会传播HCV,中国丙肝防治指南,高危人群,经常接触血液或血制品者 血友病患者 静脉药瘾者 血液透析者 骨髓和肾移植者 心外科患者 经常静脉注射患者 同性恋、异性恋及性滥者,丙肝自然史与预后,丙肝自然史,13周,在外周血检测到HCV RNA,出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有5085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等,促进疾病发展,中国丙肝防治指南,感染时间,Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.,HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染持续时间（年）,概率,HCV 感染的预后,100 位 HCV 急性感染,Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.,病毒 - 载量 - 基因型 - Quasispecies,宿主 - 性别 - 年龄 - 种族 - 遗传 - 免疫应答,环境 - 酒精 - HBV - HIV - 药物 - 脂肪变性 - 铁元素 - NASH,Alberti, J of Hepatology, 1999,可能影响丙肝转归的因素,预 防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 预防措施 严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播,通过检测血清抗-HCV、ALT严格筛选献血员,推行安全注射,戒毒,对有性乱史者应定期检查，加强管理,建议HCV感染者在性交时用安全套,对青少年进行正确的性教育,应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间,保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,中国丙肝防治指南,（ HCV RNA阳性的孕妇）,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 临床诊断 实验室诊断 病理学诊断 丙肝的抗病毒治疗,急性丙肝的诊断,流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。 临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，其他可有低热，轻度肝肿大，脾肿大，黄疸。部分患者无明显症状。 实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。 有上述1+2+3或2+3者可诊断,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的临床诊断, HCV感染超过6个月。 或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。 或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。,中国丙肝防治指南,慢性丙肝与肝硬化、HCC、混合感染 和肝移植后复发,慢性丙肝,最严重结果,进行性肝纤维化结果,肝硬化和HCC,与其他病毒重叠、合并,我国HCV、HBV混合感染多见,混合感染,肝脏移植后HCV感染的复发,与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关,病程比正常丙肝患者进度快,一旦移植后发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者,中国丙肝防治指南,Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现,血液系统 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病 迟发性皮肤卟啉病 扁平苔癣 皮肤坏死性血管炎,肾脏 肾小球肾炎 肾病综合症,内分泌 抗甲状腺微粒体抗体 糖尿病,唾液 唾液腺炎,眼 角膜溃疡 葡萄膜炎,血管 坏死性血管炎 结节性多动脉炎,神经肌肉 肌无力 / 肌痛 周围神经病 关节炎 / 关节痛,自身免疫性疾病 肢端硬皮综合症,实验室诊断,血清生化学检测 ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行； 急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。,中国丙肝防治指南,实验室诊断,血清生化学检测 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。 凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志。,中国丙肝防治指南,抗-HCV抗体检测 酶免疫法（EIA）检测抗-HCV适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。 抗HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标 一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性，对于这些患者，HCV RNA的检测有助于确诊。,实验室诊断,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV RNA检测 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105107拷贝/ml。 在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106拷贝/ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定。 应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴性。,中国丙肝防治指南,HCV RNA定性检测 对抗-HCV阳性的HCV持续感染者需要通过HCV RNA定性试验确证 HCV RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性即可确证HCV感染 一次检测阴性不能完全排除HCV感染，应重复检查,实验室诊断,中国丙肝防治指南,HCV RNA定量检测 定量聚合酶链反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。 不同HCV RNA定量检测法有两种表示方法：拷贝/ml和IU/ml，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式(如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854 拷贝数/ml + 0.538 ),实验室诊断,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV RNA定量检测 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的 进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效 评估的观察指标.,中国丙肝防治指南,实验室诊断,HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分型法使用最为广泛. HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案.,中国丙肝防治指南,持续性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/AST X 酶免疫测定 X (EIA) 重组免疫印迹测定 X (RIBA*) HCV RNA 定性检测 X X HCV RNA 定量检测 X X HCV 基因分型 X,CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39.,诊断实验的效用,*不再广泛使用,对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2,评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2,疗效的评估1,1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 3. 中国丙肝防治指南,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、 评估药物疗效、预后判断等至关重要3,主要内容,丙肝的病原学和流行病学 丙肝的诊断 丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),IFN: 1992 第一代聚乙二醇干扰素：2001 第二代聚乙二醇干扰素：2002 IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性,开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术,第二代大分子支链 PEG干扰素纯度更高,派罗欣PEG分子主要与赖氨酸-氨基和-氨基结合， 异构体少，纯度更高。,Luxon BA, et al. Clin Ther 2002;24:1363-83.,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高 PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定 第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素 第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展,Roche data on file,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征,*根据患者体重而改变 不随患者体重改变,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的治疗,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴细胞,利巴韦林的治疗机理,利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控,Jordan J et al.2005;436:967-972,各种治疗应答的定义,治疗结束时病毒学应答 在治疗末期检测不出 HCV RNA （HCV 基因型 2 / 3 型，治疗 24 周；HCV 基因型 1 型，治疗 48 周） 持续性病毒学应答 在随访期结束时检测不出 HCV RNA （治疗结束后 24 周） 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,无应答 在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性,各种治疗应答的定义,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,慢性丙肝治疗的研究进展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + 利巴韦林 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + 利巴韦林 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韦林 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 联合利巴韦林治疗慢性丙肝,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周,C:,研究设计,Fried MW et al. N Engl J Med.,29,56,44,0,20,40,60,IFN -2b + 利巴韦林,派罗欣 + 安慰剂,派罗欣 + 利巴韦林,*ITT 分析 与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 0.001,总的SVR*,n = 224,n = 444,n = 453,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,不同基因型的SVR,* 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.016 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.008,21,45,61,46*,76,36,0,10,20,30,40,50,60,70,80,派罗欣 + 安慰剂 IFN -2b + 利巴韦林 派罗欣 + 利巴韦林,基因1型,基因 2/3 型,n = 285,n = 298,n = 145,n = 145,n = 140,n = 69,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,结 论,派罗欣联合利巴韦林的疗效优于单用派罗欣的疗效 派罗欣联合利巴韦林的疗效优于普通干扰素联合利巴韦林的疗效,Fried MW et al. N Engl J Med.,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)联合利巴韦林的最优化治疗 (942研究）,最优化治疗实验的目的,派罗欣与利巴韦林联合治疗的疗效与安全性： 如何确定疗程 给药24周？ 给药48周？ 如何确定利巴韦林剂量 给予低剂量 利巴韦林 800 mg/日？ 给予“标准”剂量利巴韦林 1000 或 1200 mg/日？,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 48 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 48 周,A:,B:,D:,C:,全部 1284 位患者随机分组治疗,最优化治疗实验设计,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n = 101,n = 118,n = 250,n = 271,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (%),24 周,48 周,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,对肝硬化 / 桥状纤维化患者的疗效,61,65,50,n = 436,n = 321,n = 115,所有患者,无肝硬化患者,肝硬化患者(F3/F4),聚乙二醇 a-2a (40KD) 180 mg qw + 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,942研究：疗效小结,派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61% 派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，HCV 基因型 1 型持续性病毒学应答率 51% 派罗欣 联合 利巴韦林 800 mg/日治疗 24 周，HCV 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有基因型 1 型患者需要派罗欣 联合利巴韦林标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周 HCV 基因型非 1 型患者仅需 派罗欣 联合利巴韦林低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周 临床研究数据显示：个体化治疗以 HCV 基因分型为依据,942研究：疗效结论,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,慢性丙肝的治疗预测,为什么要预测？,应答： 治疗中 治疗结束时 随访结束时 无应答： 治疗的早期终止 今后研究中对患者的选择,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),12周预测,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治疗 12 周时的预测结论,慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答预测 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗,慢性丙肝标准治疗方案 基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml,首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗,PEG IFN 2a 180ug +利巴韦林1000mg/d 48周,12周早期病毒学反应,=2log HCV RNA,2log HCV RNA,考虑停药,治疗到24周 HCV RNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCV RNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,慢性丙肝标准治疗方案 基因非1型或(和)HCV RNA 2 106 拷贝/ml,首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗,治疗方案： PEG- IFN -2a 180g，每周1次，联合应用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。,也可普通IFN 联合利巴韦林治疗,注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN 或普通IFN ,中国丙肝防治指南,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)的单药治疗,单一治疗的总SVR*,0,10,20,30,40,19,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),诱导治疗方案,*ITT 分析 P = 0.001,39,n=267,n=264,干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw,派罗欣 180 mg qw,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,基因型 1 型,基因型非 1 型,28,7,57,37,Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.,SVR (%),HCV 基因型与SVR*,*ITT 分析 62% 患者,派罗欣 180 mg qw,干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)中国注册临床研究,中国注册临床研究,该实验严格遵守GCP原则设计, 分析遵守ITT原则 中心实验室是美国FDA和SFDA论证的MDS定量和病原检测 实验数据统计由独立的新加坡鹰阁医学统计负责,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,研究目标,比较 PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw 和 IFN a-2a 3 MIU tiw 对慢性丙型肝炎治疗 24 周的疗效与安全性 对 PEG-IFN a-2a (40KD) 治疗应答预测的预示因素的研究,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,两组基因分型的结果,基因分型采用Simmonds方法,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,研究设计,48 周,随访 24 周,随访结束,时间（周）,48,225 丙肝病人 随机分组,180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,24 周,治疗结束,0,6,12,18,24,3 MIU IFN -2a tiw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,总体治疗结束时病毒学应答率的比较,0,20,40,60,31.37%,ETR (%),ITT 分析 P 0.0001,77.36%,n=106,n=102,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,80,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,总体持续病毒学应答率的比较,0,10,20,30,40,16.67%,SVR (%),ITT 分析 P 0.0001,41.51%,n=106,n=102,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,基因1型丙肝SVR的比较,0,10,20,30,40,14.47%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.003,35.37%,n=82,n=76,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,基因非1型丙肝SVR的比较,0,20,40,60,21.74%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.003,66.67%,n=21,n=23,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,80,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,高病毒载量丙肝SVR的比较,0,10,20,30,40,13.11%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.0003,41.10%,n=73,n=61,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,持续病毒学和生化学联合反应的比较,0,10,20,30,40,13.73%,SVR (%),ITT 分析 P = 0.0004,34.91%,n=106,n=102,干扰素 a-2a 3 MIU tiw,PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,结 论,中国丙肝病人以基因1型多见，在74-77，以难治病人为多见 派罗欣较普通干扰素无论在总体，还是基因1型、高病毒载量的难治病人疗效均显著提高 派罗欣半年的疗程取得了41的SVR，而且病毒学的检测是使用最敏感和准确的方法（COBAS AMPLICOR HCV Monitor 2.0）, 结果更有说服力。,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,结 论,借鉴国外的临床试验的结果，预期派罗欣联合利巴韦林，疗程延长至1年，疗效会较单用派罗欣治疗半年更好 派罗欣与普通干扰素的不良反应发生率类似，绝大多数病人可以很好耐受,徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)治疗ALT“正常”丙肝,ALT“正常”的慢性丙肝患者既往治疗观点,不建议治疗，观察随访 依据： ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志 缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据,研究设计,A,212 例患者,筛选,B,210 例患者,C,69 例患者,治疗,随访,治疗药物: 派罗欣 180 g/周 利巴韦林 800 mg/天,42 天,48 周,24 周,24 周,S Zeuzem et al.Gastroenterology 2004,24 周,治疗结束时和持续病毒学应答,病毒学应答率 (% 患者）,100 80 60 40 20 0,30%,72%,70%,52%,0%,0%,A组(N=212),B组(N=210),C组(N=69),组间比较:A vs C: P001;B vs C:P001;B vs A:P001;(Odds Ratio 3.13),治疗结束,持续应答率,S Zeuzem et al. Gastroenterology 2004,HCV基因1型的治疗结束时和持续 病毒学应答,100 80 60 40 20 0,EOT,SVR,患者%,68%,65%,13%,40%,A组(N=144),B组(N=141),S Zeuzem et al.Gastroenterology 2004,HCV基因型2和3型的 治疗结束时和持续病毒学反应,患者%,EOT,SVR,84%,85%,72%,78%,A组(N=58),B组(N=59),100 80 60 40 20 0,S Zeuzem et al.Gastroenterology 2004,血清ALT的变化,24 周,研究时间,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,血清 ALT 变化(U/L),有 SVR的患者,无病毒学应答的患者,复发的患者,治疗,随访,48 周,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,有 SVR的患者,无病毒学应答的患者,复发的患者,随访,显示治疗终点,治疗,研究时间,50,在治疗过程中未出现ALT反跳,S Zeuzem et al.Gastroenterology 2004,小 结,ALT持续正常的慢性丙肝病人，聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人 ALT“正常”的丙肝患者的疗效与ALT升高病人的期临床试验结果相似 但ALT“正常”的丙肝患者治疗后ALT下降及升高仍可能处在正常范围内，治疗过程中未出现ALT反跳 慢性丙肝抗病毒治疗疗效与基线ALT水平无关，与乙肝是不同的 隨着HCV RNA转阴，可防止HCV的传播,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)在丙肝其它特殊人群中的应用,丙肝治疗中的不良反应及处理,干扰素,丙肝抗病毒治疗的禁忌症,中国丙肝防治指南,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 常见的不良反应,流感样症状：头痛、发热、乏力 治疗后2天开始出现 WBC降低和/或PLT减少 治疗后1-2周开始下降 4-6周之后逐渐稳定 停药后4周左右恢复,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 常见的不良反应,食欲不振、体重下降 脱发（轻度，停药后可逆） 注射部位反应 治疗后2天开始出现 皮疹 潜伏期420天,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 少见的不良反应,腹泻 精神异常治疗后24周内出现 睡眠改变 精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁，无助，无望，易怒，易哭，自杀倾向 想退出，停止治疗 呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎） 血管炎 视觉障碍（视网膜病变） 内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率15） 血糖异常 自身免疫性疾病（甲状腺炎）,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)治疗期间需进行的监测指标,血糖 肌酐 尿酸 AST/ALT 碱性磷酸酶 甲状腺功能,胆红素 血红蛋白 W.B.C. 计数 血小板计数 凝血酶原时间 精神症状的评估,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)不良事件的一般处理原则,掌握好药物的适应症和禁忌症 把握好病人的入选和排除标准 积极对症处理不良反应 出现不良事件后必要时进行剂量调整 治疗期间积极随访观察,中性粒细胞减少,中性粒细胞 计数中位数 (109/L),时间（周）,BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72,1.5,1,2,2.5,3,3.5,0.5,0,派罗欣 180 g + 安慰剂,IFN alfa-2b 3 MIU + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,ANC 剂量 1000/ L时, 从90 mcg开始,中性粒细胞减少的处理,派罗欣剂量调整 特定的剂量下调指导原则,中性粒细胞减少的处理,粒细胞减少通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理，也可不调整派罗欣的剂量但同时使用粒系集落刺激因子（G-CSF） 剂量：300 g皮下注射2-3次/周，并调整剂量使ANC维持在750/mm3。,血小板减少,血小板计数 中位数 (109/L),时间（周）,BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72,200 0,100,派罗欣 180 g + 安慰剂,IFN alfa-2b 3 MIU + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,PLT 派罗欣 剂量 75,000/ul 时, 从90 mcg开始,血小板减少的处理,派罗欣剂量调整 特定的剂量下调指导原则,血小板减少的处理,通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理。 严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液。 可以使用粒巨系集落刺激因子（GM-CSF）同时提高粒细胞和血小板的水平。 人重组IL11（rhIL-11）是目前唯一批准用于促进血小板生成的药物，并且与GCSF间无不良相互作用。,血红蛋白水平 中位数 (g/dL),时间（周）,15.5 0,BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72,血红蛋白减少,10.0,5.0,派罗欣 180 g + 安慰剂,IFN alfa-2b 3 MIU + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,HB 利巴韦林剂量 8.5g/ dl 600 mg 8.5