临床医学自身免疫性肝病课件_1

自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病 包括： 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis , AIH) 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis , PBC) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis , PSC) 可以表现为重叠综合征（overlap syndrome），常同时合并肝外免疫性疾病。,诊断主要依据： （1）特异性血生化异常 （2）自身抗体 （3）肝组织学特征,自身免疫性肝病,What is Autoimmune Hepatitis (AIH )?,AIH is a chronic inflammatory disease of the liver, characterized by a loss of tolerance against hepatocytes leading to the destruction of hepatic parenchyma. Old names: Lupoid hepatitis Chronic active hepatitis Chronic autoimmune hepatitis .,AIH,高免疫球蛋白血症 循环自身抗体 组织学：界面性肝炎和汇管区浆细胞浸润 常同时合并肝外自身免疫性疾病 免疫抑制剂治疗有效,病因及发病机制,病原学尚不清楚 免疫学变化显著 血清-球蛋白水平显著增高 体内检出许多血清自身抗体，它们的发病机制不详，但具有重要的诊断意义。 免疫调节紊乱,病因及发病机制,临 床 表 现,SYMPTOMS AND SIGNS,典型AIH的特点 女性多见 年龄在1525岁，或中老年女性(2个发病高峰) 血清ALT10 血清g球蛋白2 肝活检示有助于诊断，但无特异性 ANA1:40 SMA1:40 (LKM-1, SLA, LC) 免疫抑制剂治疗有效,AIH Clinical Features,Female predominance 70 - 90 % Bimodal age of presentation adolescents and middle aged Presentation Asymptomatic 10 % Fulminant/subfulminant hepatitis 5 % Fluctuating signs and symptoms most patients Inactive postnecrotic cirrhosis ? Extrahepatic disorders “autoimmune syndromes ”,% AIH pts,Age years,% AIH pts DR 3 or DR 4,Age years,临床特征,男：女1：4 有1030岁及40岁以上两个年龄高峰 绝大多数病人表现为慢性肝炎 约40以急性肝炎起病 偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者,主要临床表现,主要临床症状有乏力、食欲不振、腹痛（1020），发热（20） 许多病人在作出诊断时有黄疸，近半数病人有肝脾肿大 在做出诊断时约3080的病人已有肝硬化，1020的病人已发生肝功能失代偿 可有多种自身免疫性疾病的表现 关节病和关节周围肿胀较常见，但一般无明显关节面的破坏,81例AIH的伴随疾病,紫癜 2 红斑 4 关节痛 9 淋巴结肿大 2 肺部浸润 7 胸膜炎 2 风心病 4 Ulcerative colitis, UC 5 糖尿病 3 Hashimotos甲状腺炎 2 肾小管缺陷 3 狼疮性肾病 3 溶血性贫血 1,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329,辅 助 检 查,Laboratory Findings,ALT、 AST 升高明显， ALP、GGT升高不明显 有g球蛋白升高明显，或选择性IgG升高 自身抗体阳性,自身抗体阳性 ANA抗核抗体/SMA抗平滑肌抗体（70） LKM-1抗肝肾微粒体抗体(liver kidney microsomal antibodies)( 420%) SLA 可溶性肝抗原抗体 ( 20%) LC-1 肝细胞浆I型抗原,Immunological abnormality,Prevalence of Serological Autoimmune Markers in Subjects With Selected Liver Diseases and Controls,Liver disease,% positive (no positive/total),ANA,15% (62/413) 14% (7/48) 0% (0/10) 69% (154/223) 36% (12/33) 5% (1/19) 25% (5/20) 6% (12/200),34% (126/366) 9% (4/47) 74% (63/85) 80% (174/217) 33% (10/33) 13% (215) 25% (5/20) 3% (7/228),0.7% (2/269) 0% (0/270) 0% (0/406) 14% (41/298) 18% (12/65) 0% (0/16) ND 3% (26/850),SMA,AMA,Clifford et al., Hepatology 1995;21:617 and Gregorio et al., Clin Exp Immunol 1998;112:472,chronic HCV,chronic HBV,acute HBV,AIH,cryptogenic cirrhosis,alcohol-induced liver disease,Wilson disease,controls (no liver disease),AIH的分型,I型： ANA/SMA阳性 II型：ANA/SMA阳性, LKM-1阳性 III型：SLA阳性,根据血清自身抗体来进行多种分类,慢性肝脏疾病血清自身抗体,Histology,Interface hepatitis Plasma cell infiltration Rosette-like hepatocytes,AIH Subclassifications,Type 2 b HCV positive males with LKM1 100 % and anti-GOR 70 % not AIH,诊断及鉴别诊断,Diganostic Criteria of AIH,Czja AJ, et al. HEPATOLOGY 2002; 36:479,Simplified Diagnostic Criteria for AIH,*Addition of points achieved for all autoantibodies (maximum, 2 points),PBC: Differential diagnosis,PBC female + pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren,AIH young and middle age femle pruritus+ ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA,PSC male+ pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC,治 疗,AIH 治疗的指征,Czaja AJ, et al. Hepatology 2002; 36(2):479,成人AIH的治疗方案,Therapy Autoimmune Hepatitis,Remission following Prednisone +/- Azathioprine Absence of symptoms Absent or minimal piecemeal necrosis AST twice normal value & normal bilirubin + g globulin,% response to 6 months therapy,symptoms biochemistry histology,强的松龙治疗AIH的长期疗效,Kirk AP, et al. Gut 1980; 21:78,100 80 60 40 20 0,Clinical,Biochemical,Histological,治疗时间（月）,累积缓解率（）,强的松龙治疗重度AIH的疗效,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329,Nonresponders to prednisone and azathioprine,Budesonide布地奈德 Cyclosporine 环孢霉素A Tacrolimus FK506, 他克莫司 Methotrexate 甲氨蝶呤 Mycophenolate mofetil吗替麦考酚酯（骁悉）,Czajia AJ, et al. Hepatology 2000;31:1194,疗程要长！,肝组织病理学正常者20复发（vs 80%) 转氨酶正常者55仍有病理学上的活动病变 症状和肝功试验复常后应继续治疗6个月 应采用小剂量、长期维持治疗 强的松龙515mg/d 硫唑嘌呤2mg/kg/d,Manns MP. Schiffs Diseases of the Liver 8th ed, Lippincott Raven; 1999 :919-36;,预防和治疗骨病,钙 1000 mg/d， 口服 维生素D 50 000 U/W，口服 每3个月用14天：Alendronate 10 mg/d, etiodronate 400 mg/d；或降钙素喷鼻剂,Manns MP. Schiffs Diseases of the Liver 8th ed, Lippincott Raven; 1999 :919-36;,病程及预后,病 程,病程变化大，呈波动性 间断出现恶化、黄疸、不适增加 最终几乎全部的患者不可避免地发展为肝 硬化,预 后,10年存活率63 疾病活动最活跃的最初2年死亡率极高。 早期诊断或免疫抑制治疗充分的情况下持续缓解较易达到。 皮质类固醇治疗可延长生命，但大多数患者最终达肝硬化晚期。,预 后,皮质类固醇治疗 1、治疗2年后进入第一个缓解期，1/3的患者获得5年缓解，2/3复发，需要重新治疗。继续应用皮质类固醇会产生更多副作用，平均存活率为12.2年。 2、皮质类固醇治疗可延长生命，但大多数患者最终达肝硬化晚期。,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC）,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。 在1851Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。 Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁淤积和肝硬化的相关性。 在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性搔氧之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁淤积是搔痒的原因。,What is Primary Biliary Cirrhosis （PBC）？,Etiology unknown Chronic nonsuppurative destructive cholangitis exclusively intrahepatic bile ducts,病原学,PBC 发病原因不清楚，有以下因素： 1、遗传因素 2、环境因素 3、免疫学的因素 4、细菌学的因素 5、淋巴细胞改变 6、白三烯做为致病因素 7、肝细胞膜抗体,流行病学,亚洲人、白种人、犹太人、黑人和东方人都易感 有家庭聚集性 第二代较早出现 母女发病率最高 病人亲属的抗线粒体抗体（AMA）检出率升高 环境因素,临 床 表 现,概述一,90%的PBC患者为女性 年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁 起病隐袭 皮肤瘙痒与黄疸,概述二、瘙痒与黄疸,病人最初可能因瘙痒到皮肤科就诊 多数：瘙痒开始后6个月到两年出现黄疸 约1/4的病人，瘙痒与黄疸同时开始 先黄后痒者极少见 只黄不痒更为罕见 瘙痒可发生于妊娠期间，易与妊娠胆汁淤积症混淆,概述三,其他症状 慢性右上腹疼痛常见（17），可持续或缓解，需进行ERCP才能诊断 常出现乏力,有症状患者 中年女性 皮肤瘙痒伴慢性进行性黄疸 可触及肝脏 肝功： -血清胆红素 2ULM - ALP-4ULM -AST-2ULM -白蛋白正常 血清抗线粒体抗体1：40 肝脏组织学表现支持 ERCP（如果诊断可疑）：正常的肝内胆管,无症状患者 常规实验室检查ALP升高 血清抗线粒体抗体阳性 调查其他疾病，特别是胶原病或甲状腺疾病 肝肿大,PBC: Clinical manifestation,Fatigue（乏力） 70 Pruritus （瘙痒） 69 Jaundice（黄疸） 30 Pigmentation （色素沉着） 55 Hepatomegaly（肝肿大） 50 Splenomegaly（脾肿大） 30 Xanthoma（黄瘤） 20 Asymptomatic（无症状 ） 30,临床表现,Schaffner和Popper划分PBC为5个期,1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期,1、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ） 轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大 若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,2、少症状期,频繁加重的瘙痒 轻度心理改变去看精神科 乏力，可能发生关节痛 肝肿大（50%） ，多无脾大，食管静脉曲张出血少见,3、有症状无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢 乏力减轻 睑黄瘤和黄瘤不常观察到 可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杆状变。,3、有症状无黄疸期（续）,肝大（70-80% ) 脾大 (20%) 病人对药物的敏感性增加，这些因素诱发或激化了胆汁淤积和临床症状 孕期黄疸，产后仍持续存在通常提示PBC 胆汁中胆固醇分泌增加-胆石,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸 血清胆红素通常超过5mg% 脂溶性维生素吸收障碍（VA、 VD、 VK） 少数病人出现血铜 尿铜排出,5、后期,肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒病或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人）,PBC患者面部的黄斑瘤,相关疾病,几乎与所有的自身免疫性疾病有关,类风湿性关节炎 皮肌炎 混合性结缔组织病 系统性红斑狼疮 干燥综合征 硬皮病,辅助检查,Clincal biochemistry,ALT/AST AKP/GGT Bilirubin (in late stages) Cholesterol in early cases, in late stages Bile acid ,Immunological abnormality,Autoantibody Positive rate AMA/AMA-M2 96% RF 70% SMA 66% Thyroid specific antibody 41 ANA 23% anti-DNA Ab 22 (IgM 80%),Histology,组织学上分四期： 1期 ，鲜红色胆管病变 2期，小胆管增生 3期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成） 4期，肝硬化 大体：肝肿大，墨绿色 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。,胆管炎期： 基底膜破碎，上皮细胞不规则，单 核细胞侵润入界板 （ 660）,病理组化：肉芽肿 （ 330）,病理组化：PBC病人的马洛里小体 （ 820）,病理组化： PBC病人的胆汁郁积 （ 1600）,病理组化： 四期PBC病人的肝硬化改变 （125）,诊断及鉴别诊断,ALT, rGT ： US, CT, MRI() AMA/AMA-M2 +，OR histology AMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!,PBC: Diagnosis,PBC: Differential diagnosis,PBC female + pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren,AIH young and middle age femle pruritus+ ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA,PSC male+ pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC,治 疗,PBC: therapeutic agents,药物(medicine) 皮质激素（corticosteroids) 硫唑嘌呤(azothioprine) 环孢素(cyclosporine A) D-青霉胺（penicillamine) 甲氨喋呤(Methotrexate) 秋水仙素 (cochicine) 马洛替脂 （malotilate) 沙利度胺（Thalidomide） 熊去氧胆酸(UDCA),efficacy probale minimal no no in trial minimal no no definite,side effect 0 0 0,Ursodeoxycholic Acid,UDCA,The goal of UDCA in PBC,症状改善( relieving symptoms) 生化指标改善(improving biochemical tests) 组织学改善( halting histological progression) 生存改善( improving survival) 肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT),Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28:,Promote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2 Anti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids Immune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMC corticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28 Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.,UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC Patients,Probability of survival %,Poupan