北大基础医学免疫学ppt课件17自身免疫耐受与自身免疫疾病

2019/4/17,医学课件园 ,与 自 身 免 疫 病,17 自 身 免 疫 耐 受,2019/4/17,医学课件园 ,17-1 自身免疫病的早期研究,1. Ehrlichs “Horror autotoxicus” 2. 五十年代前后 （1）Experimental Allergic （Autoimmune） Encephalomyelitis），EAE （2）LE细胞的发现，Hargraves,2019/4/17,医学课件园 ,C,C,C,淋巴细胞,补体,中性粒细胞,巨噬细胞,LE细胞,裂解,LE因子,LE 细 胞 的 形 成,2019/4/17,医学课件园 ,Robin Coombs 1921-,（3） autoimmumne hemolytic anaemia, Coombs Test,2019/4/17,医学课件园 ,Coombs test,2019/4/17,医学课件园 ,（4）RF（Rheumatoid Factor）因子的发现，Waaler,2019/4/17,医学课件园 ,（5）甲状腺自身免疫病,2019/4/17,医学课件园 ,（6）NZ小鼠的出现,2019/4/17,医学课件园 ,自身免疫病 ,是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。,2019/4/17,医学课件园 ,证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 找到自身抗原； 用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身 免疫病； 通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致 病能力。,确认自身免疫病的条件,2019/4/17,医学课件园 ,2019/4/17,医学课件园 ,17-2 生理性自身免疫现象,S-DNA,ANA,nDNA,SmRNP,Actin,AChR,MBP,Insulin,Hgb,KLH,BSA,HEL,外来抗原,自身抗原,120 60 50 40 30 20 10 0,血清抗体的滴度,2019/4/17,医学课件园 ,17-3 自身免疫耐受 - 中央免疫耐受,免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。 胸腺细胞的阴性选择 B细胞在骨髓中的克隆清除,2019/4/17,医学课件园 ,Free-Martin,2019/4/17,医学课件园 ,2019/4/17,医学课件园 ,皮质区,营养细胞,被膜,胸腺细胞,凋亡细胞,巨噬细胞,树突细胞,髓质上皮细胞,胸腺小体,髓质,皮髓质交界,副皮质,胸 腺 细 胞 的 克 隆 清 除,2019/4/17,医学课件园 ,未 成 熟 B 细 胞 的 克 隆 清 除,2019/4/17,医学课件园 ,17-3 外周免疫耐受,T 细胞免疫耐受 B 细胞免疫耐受,2019/4/17,医学课件园 ,APC,Th细胞 活性封闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6,IL-2,Th,信号1,第二信号,CD28,CD28,B7,第一信号,Th 细胞 活化、增殖,T 细 胞 外 周 免 疫 耐 受,2019/4/17,医学课件园 ,Non,正 常,表达HEL 并对其耐受,多数B细胞表达抗 HEL Ab,针对 HEL的B细胞没被清除但处于活性封闭状态,HEL,抗 HEL抗体,HEL,抗 HEL Ab,HEL/抗HEL Ab,B 细 胞 的 外 周 免 疫 耐 受,25%,25%,25%,25%,2019/4/17,医学课件园 ,B 细 胞 的 克 隆 清 除,25%,25%,25%,25%,Non,正 常,表达MET-Kb,产生抗 Kb Ab,淋巴结和脾脏中针对 Kb 的B细胞被清除,MET-Kb,抗 Kb 抗体,MET-Kb,抗 Kb Ab,MET-Kb/抗 Kb Ab,2019/4/17,医学课件园 ,1 自身免疫潜能细胞的概念 体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于 未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。 Naive lymphocytes （e.g. B1 cells） Anergic cells,17-4 自身免疫病发病机制,2019/4/17,医学课件园 ,自 身 免 疫 潜 能 细 胞 及 其 活 化 途 径,2019/4/17,医学课件园 ,脾 脏 （5小时）,血液循环 （30分钟）,骨髓、上皮 腹腔,淋巴结 （12小时）,粘摸下组织 其它组织 肝 、大脑,输出淋 巴管,输 入 淋 巴 管,45%,42%,10%,活化淋巴细胞,未活化淋巴细胞,不参加再循环的细胞 （ ？）,10%,52%,淋 巴 细 胞 循 环 途 径,2019/4/17,医学课件园 ,2 自身免疫潜能细胞的实验证据 -动物实验,2019/4/17,医学课件园 ,3 自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因 （1） 病源微生物感染 （2） 多克隆淋巴细胞的非特异性活化 （3） T-B 细胞的旁路活化 （4） 免疫调节网络失调,2019/4/17,医学课件园 ,（1）病源微生物感染,LCMV （ LCMV 蛋白表达于胰岛 b 细胞）,TCR （90% T细胞表达转基因TCR）,LCMV,LCMV / TCR,TCR,Non,病毒 感染,25%,25%,25%,25%,糖 尿 病,2019/4/17,医学课件园 ,微生物和人体蛋白交叉抗原举例,2019/4/17,医学课件园 ,（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化,内 因 与凋亡和增殖有关的基因突变 （Fas、CD5 和 CTLA-4基因敲除小鼠） 抑制性细胞功能不全 免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变 外 因 IL-2等细胞因子的应用 LPS 及超抗原的作用,2019/4/17,医学课件园 ,ITIM: Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs,2019/4/17,医学课件园 ,PIR B,CD22,FcgRIIB-1,KIR,CTLA4,B cells,T/NK cells,2019/4/17,医学课件园 ,B 细胞抑制性受体（1/2）,2019/4/17,医学课件园 ,B 细胞抑制性受体（2/2）,2019/4/17,医学课件园 ,（3）T-B 细胞之间的旁路活化 （1/3）,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 经 典 活 化 途 径,外来抗原,MHC II,Th,辅 助,2019/4/17,医学课件园 ,B,BCR,TCR,T-B 细 胞 免 疫 耐 受,自身抗原,MHC II,活性封闭 T 细胞,（3）T-B 细胞之间的旁路活化 （2/3）,2019/4/17,医学课件园 ,B,BCR,Th - b,辅 助,T-B 旁 路 活 化,MHC II,Th - a,Th - c,新的自身抗原,超抗原,MHC分子修饰物,（3）T-B 细胞之间的旁路活化 （3/3）,2019/4/17,医学课件园 ,（4）Tr 细 胞 免 疫 调 节 网 络,2019/4/17,医学课件园 ,17-5 自身免疫应答的主要特点,1 靶分子的多样性 同一器官中的多个分子成为自身免疫性体液和细胞自身免疫反应的靶分子。 2 反应细胞的多样性 针对同一抗原的自身反应性淋巴细胞并非单克隆或者寡克隆。 3 自身免疫应答同时包括初级与次级免疫反应,2019/4/17,医学课件园 ,17-6 遗传因素对自身免疫病的影响,1 HLA与自身免疫病的相关性的定义 与同种族的健康人群相比，如果自身免疫病患者携带某种HLA复等位基因的频率明显增高或者降低，就认为该HLA基因与所研究的自身免疫病有正（或负）相关。 HLA-X 阳性人数 HLA-X 阴性人数 患者组 a b 健康对照组 c d a x d RR = c x b,2019/4/17,医学课件园 ,HLA 基因与自身免疫病相关性举例 自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男/女比例 强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病 DR5 3 1,2019/4/17,医学课件园 ,2 HLA与自身免疫病相关原理的假说 1 HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。 2 不同HLA分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的 影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性选择。 3 某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力， 呈递外源或自身的致病抗原肽。 4 HLA分子作为致病微生物的受体。,2019/4/17,医学课件园 ,3 非 MHC 基因与自身免疫病易感性 自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的结果， IDDM、SLE、RA和 MS 等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与自身免疫性疾病相关性的一般规律如下：,2019/4/17,医学课件园 ,4 非 MHC 基因与自身免疫病易感性 任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的影响； 有些基因与多种自身免疫病易感性有关； 人类自身免疫病易感基因分布于不同染色体上 至少18个基因群（gene clusters）内； 自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性基因 之间在分布上没有相关性； 不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间 有诸多相似之处。,2019/4/17,医学课件园 ,遗传因素对自身免疫病的影响,2019/4/17,医学课件园 ,遗传因素对自身免疫病的影响,2019/4/17,医学课件园 ,易感性个体 Sle1, Sap, C1q 等 如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性) Sle2, Sle3, Fas, SHP-1 等 自身免疫性病理损伤 Sle6, FcgRIII 等 肾炎 神经系统 关节炎 脉管炎,遗传因素对自身免疫病的影响,2019/4/17,医学课件园 ,2019/4/17,医学课件园 ,自 身 免 疫 病 举 例,2019/4/17,医学课件园 ,自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤,2019/4/17,医学课件园 ,I-型糖尿病患者血清中的自身抗体,2019/4/17,医学课件园 ,SLE 患者血清中的抗中心粒抗体,2019/4/17,医学课件园 ,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,2019/4/17,医学课件园 ,SLE 患 者 脸 部 的 蝴 蝶 斑,2019/4/17,医学课件园 ,类 风 湿 性 关 节 损 伤,关节软骨,滑液与 滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨 受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,2019/4/17,医学课件园 ,RA 患 者 膝 关 节 滑 膜 皱 折,2019/4/17,医学课件园 ,RA 患者手指关节实质性损伤,2019/4/17,医学课件园 ,MS