课件：医学遗传学绪论.ppt

,孙元田 生物教研室,医学遗传学概述,一、医学遗传学的研究对象,遗传：指生物体在繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。 变异：指生物体在世代间延续的过程中，子代与亲代之间、子代各个体之间的差异。,遗传学： 是研究生物体遗传与变异现象的本质和规律的科学。,研究人类由遗传物质改变引起疾病（即遗传病：genetic disease）的形成机制、传递规律,医学遗传学的研究对象,、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措施等，以期达到控制遗传病在一个家庭中的再发和降低它在人群中危害的目的。,约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形,二、遗传病对我国人群的影响,我国每年大约有1500万新生儿,7080 %涉及遗传因素：1315万,自然流产约占15 %， 50 %由遗传因素引起：112万,我国人群中智力低下的发生率约为2.2 ，其中1/3以上为遗传因素所致。,未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐性有害基因。,三、医学遗传学发展简史,四、遗传病的特点,遗传病：是指遗传物质发生突变所引起的疾病。 （1）遗传物质的改变 （2）遗传性 （3）终生性 （4）先天性 （5）家族性,先天性疾病不一定都是遗传病 遗传病也并非出生时就一定表现出来,遗传病与先天性疾病的区别：,先天性疾病是指个体出生后即表现出来的畸形或疾病。,遗传病与先天性疾病,著名的“海豹肢”畸形,遗传病与家族性疾病的区别,家族性疾病不一定都是遗传病 遗传病不一定都表现为家族性,家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上的成员罹患同一种疾病。,英国维多利亚女王家族,缺碘所致的单纯性甲状腺肿,白化病,遗传病与家族性疾病,遗传病与先天性疾病和家族性疾病关系,遗传的遗传物质,孙元田 生物学教研室,医学遗传学,医学遗传学,人类遗传病,形成机制、传递方式和再发风险估计，以及遗传病的诊断、治疗、和预防方法。,遗传物质,基因：是具有某种特定遗传效应的DNA片段,染色体：由DNA、组蛋白、非组蛋白组成。 一条染色体仅包含一条DNA。,基因呈线性排列在染色体上,三、遗传、环境与疾病,遗传因素和环境因素在疾病发生中的作用示意图,肿瘤、自身免疫疾病,/Omim/mimstats.html,OMIM Statistics for April 9, 2010,DNA,一、基因,基因是具有某种特定遗传效应的DNA片段，是遗传的基本单位。 基因具有一定的结构 基因表达过程 基因会突变,人 珠蛋白的基因序列,1 acatttgctt ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat caaggttaca agacaggttt aaggagacca 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc ttggacccag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 361 gtgaaggctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 481 cctgagaact tcagggtgag tctatgggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt ttagtttctt ttatttgctg 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat 781 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 901 gatacataat cattatacat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata ctttccctaa tctctttctt tcagggcaat 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatataaat tgtaactgat 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1261 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1381 tcactttggc aaagaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaagtccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc,人类基因组（genome）,即人的所有遗传信息的总和。,GC框：调节转录的活动。,CAAT框,增强子,尾部区,人类珠蛋白基因结构,内含子1（I1）,内含子2（I2）,外显子 3 （E3） 105 146,外显子 2 （E2） 31 104,5,3,转录起始点,TATA框 RNA聚合酶结合 决定转录起始点,CAAT框 RNA聚合酶结合 控制转录频率,外显子 1 （E1） 1 30,AATAAA,结构基因,编 码 区,侧翼序列,调 控 区,外显子：具有编码意义,内含子：无编码意义（ 5GT、 3AG； GT -AG法则）,前导区,启动子,终止子,TATA框,mRNA裂解信号(AATAAA),回文结构,GC框 GC框,转录终止信号,人类珠蛋白基因序列,1 acatttgctt ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat caaggttaca agacaggttt aaggagacca 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc ttggacccag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 361 gtgaaggctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 481 cctgagaact tcagggtgag tctatgggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt ttagtttctt ttatttgctg 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat 781 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 901 gatacataat cattatacat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata ctttccctaa tctctttctt tcagggcaat 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatataaat tgtaactgat 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1261 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1381 tcactttggc aaagaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaagtccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc,前导区： 1-50,外显子： 51-142 273-495 1346-1474,尾部区： 1475-1606,内含子： 143-272 496-1345,基因的表达过程,基因表达是指细胞在生命活动过程中，将一个基因所携带的遗传信息转变成具有生物活性的蛋白质(或酶)的过程。,DNA,转录,RNA,翻译,蛋白质,基因表达过程,mRNA加工过程：戴帽、加尾、剪接,翻译,真核基因结构,基因突变,基因突变(gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。,DNA复制有约10-9的错误率. 在高等生物中，基因的突变率为每代10-810-5/生殖细胞，即每代每10万个至1亿个生殖细胞中，有一个基因发生突变。,按基因的DNA序列改变类型分裂：,1、碱基替换（点突变）,一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基替换,转换（transition）,颠换（transversion）,：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶,：嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤,ATG GAA CCA CAG GAG CGT TACTAA CAC,点突变的效应：,同义突变,错义突变,无义突变,延长突变,点突变分类：,1、同义突变（same-sense or synonymous mutation）: 碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。,2、错义突变（missense mutation） : 碱基的改变引起编码的氨基酸改变。,3、无义突变（non-sense mutation）: 碱基的改变使该三联体形成终止密码子，从而翻译提前终止，形成一个无功能的蛋白质。,4、终止密码突变（termination codon mutation）： 与无义突变相反，也称延长突变,非密码子区突变： 剪接位点突变 调控序列突变 非翻译区突变 基因外序列突变SNP(单核苷酸多态性位点),移码突变,整码突变,2、序列突变（碱基序列的改变）的效应,（1）移码突变（frame-shift mutation）,指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数）的突变,（3）动态突变 (dynamic mutation),DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变，发生在非翻译区。,序列突变的分类：,指DNA链上插入或丢失3倍数数目的碱基的突变。,（2）整码突变（codon mutation）,（4）缺失 （5）重复 （6）重排,地中海贫血 (简称地贫) ：人类珠蛋白基因簇位于11p15.5，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失基因缺失。 地贫基因突变较多迄今已发现的突变点达100多种国内已发现28种其中常见的突变有6种： 41-42(-TCTT )约占45%; IVS-654 ( C T )约占24%;17 ( A T );约占14%;TATA盒- 28 ( A T )约占9%; 71-72(+A ), 约占2%; 26( G A )即HbE26约占2%,二、染色体（chromosome）,在生物的细胞核中，易被碱性染料染成深色的物质。 在细胞分裂间期呈细微纤丝状（称为染色质chromatin），进入分裂期时，经盘绕折叠，高度凝聚为染色体。 化学本质是DNA和蛋白质。,（一）染色体与DNA,核小体,螺线管,染色单体,袢环结构,40,5,6,7,染色体,DNA,染色体的包装,核小体（nucleosome）一级结构,基因呈线性排列在染色体上,基因呈线性排列在染色体上,（二）人类染色体结构,染色体标本,染色体的形状指标,相对长度：一条染色体与整套单倍体染色体的长度之比； 着丝粒指数：短臂对整条染色体的长度之比； 臂比：长臂与短臂的长度之比。,表 染色体的相对长度和着丝粒指数 染色体号码 相对长度 着丝粒指数 1 8.440.433 48.361.166 2 8.020.397 39.231.824 3 6.830.315 46.951.577 4 6.300.284 29.071.867 5 6.080.305 29.251.655 6 5.900.264 39.051.655 7 5.360.271 39.051.771 x 5.120.261 40.122.117 8 4.930.261 34.081.975 9 4.800.244 35.432.599 10 4.590.221 33.952.243 11 4.610.227 40.142.328 12 4.660.212 30.162.339 13 3.740.236 17.083.227 14 3.560.229 18.743.596 15 3.460.214 20.303.702 16 3.360.183 41.332.74 17 3.250.189 33.862.771 18 2.930.164 30.933.044 19 2.670.174 46.542.299 20 2.560.165 45.452.526 21 1.900.170 30.895.002 22 2.040.182 30.484.932 y 2.150.137 27.173.182,（三）人类的染色体核型,核型（karyotype）： 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。 丹佛体制：人类染色体的标准命名系