课件：药物代谢与合理用药.ppt

,Company Logo,药物代谢与合理用药,北京大学人民医院药剂科 李玉珍,,Company Logo,合理用药,,Company Logo,一、合理用药基本原则,合理用药定义 Definition of Rational drug Use The rational use of drugs requires that patient receive medications appropriate to their clinical needs, in doses that meet their own individual requirements for an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community. “合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需求，药物剂量符合他们的个体需要，疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉。”,,Company Logo,基本原则 安全、有效、经济、方便 患者冒较小风险，获得最大效益和最小经济负担,,Company Logo,合理用药生物医学标准,WHO/MSH(美国卫生管理科学中心)1997 药物正确无误、用药指征适宜； 疗效、安全性、作用途径、价格对患者适宜； 用药对象适宜、无禁忌症； 调剂无误（包括信息提供）：剂量、用法、疗程妥当； 病人依从性好 合理用药与医生、护士、药师、患者、药品质量、管理、 社会环境等多因素有关,,Company Logo,二、合理用药影响因素,正确诊断 患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性 心、 肝、肾、神经系统功能等病生理基础 用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常）个体化用药 药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求 药物和机体间相互作用、药物相互作用,,Company Logo,造成不合理用药主要原因,医生、药师：缺少药物相关知识和信息，缺少定期教育、培训；患者太多，开处方、检查、调剂压力太大；受药品推销影响，经济利益驱动。 患者：接受不良医药广告宣传和错误信息，文化程度、心理状态、家庭环境、经济条件等影响其对药物治疗的依从性。 药物供应：无资质供应商、假药、劣药、药品短缺、同品 牌品种过多、无序竞争、不正当推销、误导消费者 药品管理：法规执行不力、宏观调控不足,,Company Logo,三、WHO促进临床合理用药建议,组建国家合理用药组织机构 （a mandated multi-disciplinary national body） 制定临床用药指南（Clinical Guideline） 以循证为基础的临床用药指南 （Evidence-based Clinical Guidelines） 官方正式发布 强化实施 制定和实施基本药物目录（Essential Medicines List） 以临床用药指南为基础，本着四大原则，保证国民基本医疗需求,2007年5月23日 Sixtieth World Health Assembly (WHA60.16) 重申WHO促进合理用药战略，建议如下：,,Company Logo,建立地区和医院药物治疗委员会 （drug and therapeutics committee, DTC） 职责保证单位安全有效使用药物、遴选品种，用药监测，用药错误 防范，继续教育，反不正当购销行为，ADR监测、ADE上报 开展以问题为基础的药物治疗学医学教育和继续教育 （problem-based training in pharmaco-therapeutics and continuing education） 提供正确的医药信息（independent information on medicines） 药品知识公众教育（public education about medicine） 效益及风险 OTC说明书(内容应准确、清晰、易懂 ) 广告 公众文化信息 诸多社会影响因素,,Company Logo,实施药物经济学研究（pharmaco-economics） 将经济学原理应用于评价药物使用，提高医药卫生资源利用率，评价结果为药物使用决策提供科学依据，如：基本药物目录、公疗目录，OTC遴选，制定合理用药方案 评价方法有多种：最小成本法、成本效益、成本效用等 开展处方和病历用药调查，开展药物利用研究 及时总结临床用药经验和教训，发现不良处方行为，如医嘱行为,发现更深层次不合理用药药物相互作用 药物利用研究 WHO定义：特别强调这些活动所产生的医学、社会和经济的 结果 药物利用评价（drug use evaluation DUE）,,Company Logo,我国合理用药措施,国家政策法规 保证药品质量，加强生产销售监管，实施GMP、GSP、GLP 建立ADR、ADE监测制度，并扩展建立药物警戒系统（pharmacovilgilance,PV），对上市药品质量及安全性进行测评，也对不合理用药进行监测。 实行处方药与非处方药分类管理制度，抗生素必须凭处方购买。 药品集中招标采购制度 抗菌药物临床应用指导原则 处方管理办法，“四查十对”、“一品两规”、“使用通用名” 医院药事管理暂行管理办法，建立临床药师制。 国家基本药物政策 临床诊疗指南和药物临床应用指导原则,,Company Logo,医院药学服务 扩充医院药学工作内涵，药师下临床 TDM、ADR监测、 合理用药咨询、静脉药物配制中心（PIVAS）、 药物利用评价、药物利用经济学评价 合理用药自动监测网络软件系统 处方自动监测系统 （prescription automatic screening system,PASS),,Company Logo,医疗单位用药调研方法,处方指标：每次就诊平均用药品种数、以通用名开处方的药物百分率、就诊使用抗生素的百分率、使用针剂百分率、基本药物或处方集药物占处方用药百分率、医保药物品种百分率、处方平均金额、医师药师签字规范百分率 患者关怀指标：平均就诊时间、药品调配等候时间、按处方实际调配药物百分率、药物标示完整百分率、患者了解药物使用百分率 医疗单位指标：有基本药物目录或处方集、抗感染药物 分级管理目录和管理制度、药事委员会及各种管理制度、药品超过“一品两规”品种数,,Company Logo,四、合理用药中药师的作用,合理选药 合理用药 药师应用自己的知识和技能，通过处方管理、用药评估，提供药物信息、血药浓度监测、临床与医生护士合作、直接为患者服务、咨询，及时发现问题，提供解决策略 停止不适当药物，取代之以新药物治疗方案 提高或减少剂量 增加新药物 中止所有药物治疗手段，采用其它医疗手段,,Company Logo,干预措施效果研究,成因研究 研究药品使用过程中的问题 处方行为 发药行为 患者用药 明确动机因素、问题成因 信息获取 经济原因 社会和文化原因 药品供应原因,,Company Logo,干预措施研究 列出可选干预措施 说服教育 管理方法 法律法规 研究要测试的干预措施 文化接受程度 成功的把握 潜在影响 可行性 进行干预措施的对照研究,,Company Logo,随访 成本效益比高的措施 实施 部分有效或昂贵的措施 修改并重新研究 无效或不经济的措施 放弃,,Company Logo,总结 药师的每一工作环节都与合理用药有关 促进合理用药是每位药师的职责,药师的责任,健康所系 性命相托,,Company Logo,药物代谢,细胞色素P450,药酶的诱导和抑制,,Company Logo,代谢产物,代 谢,生物转化,相反应 相反应,药物分子,,Company Logo,药物代谢的结果： 1. 直接转化失活 2. 代谢产生具有药理活性的产物：设计前体药物 （1）改善吸收： 马来酸依那普利依那普利拉 (改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母体强10-20倍) 贝那普利、西拉普利、雷米普利、赖诺普利,,Company Logo,（2）减少胃肠道反应： 替加氟 5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，经肝P450 活化，转变为氟尿嘧啶，化疗指数为5-氟尿嘧啶2倍，毒性为 其1/7-1/4） 环磷酰胺磷酰胺氮芥 （3）改进药物分布：L-多巴多巴胺 3. 代谢使药理活性改变 克林霉素磷酸酯、头孢呋辛酯,,Company Logo,药物代谢的方式：氧化、还原、分解、结合 药物代谢酶 (drug metabolism enzyme) 1.肝微粒体药物代谢酶系 (hepatic microsomal drug metabolizing systems，P-450酶系) 单加氧酶 (mono oxygenase) 混合功能氧化酶 (mixed-function oxygenase) 2.非微粒体酶系 醇脱氢酶、醛氧化酶、单胺氧化酶、甲基转移酶、N-乙酰基转移酶等,,Company Logo,一、微粒体药酶的功能成分,（一）微粒体 肝 内质网 微粒体囊泡 （二）药酶的功能成分： 血红素蛋白（P450） 黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶） 磷脂,匀浆 离心,粗面 滑面,,Company Logo,NADPH-细胞色素C还原酶： 由黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 和黄素单核苷酸组成。其功能是在羟化反应中把来自NADPH的电子（H+）传给P450 磷脂： 加速电子（H+）从NADPH传递给P450 3. Cytochrome P450：P450,,Company Logo,二、细胞色素P450,（一） P450的发现及其分布 1958：发现肝微粒体内有一种能与CO结合的色素 1960：研究该色素化学性质 1962：证明该色素为一种特殊的血红素蛋白 细胞色素P450 P450的分布：多物种、多组织,,Company Logo,（二）P450的功能及机制 1. 生理功能：类固醇的合成、代谢 Vit D3的羟化 饱和脂肪酸的-羟化 脂溶性外源性有机分子的氧化,,Company Logo,2. 催化反应的分子机制,,Company Logo,（三）P450的分子性质 P450家族组成多性 基因多态性 分类及命名： 家族氨基酸同源性40%，表示为CYP 后标数字 亚族氨基酸同源性55%，表示为CYP后标数字、字母 单个P450酶表示为CYP后标数字、字母、数字,,Company Logo,涉及大多数药物代谢的P450见下表1：,表1 人体P450家族,,Company Logo,P450亚族在药物代谢中的作用： CYP3A4，约占药物50% CYP2D6，约占药物30% CYP2C9，约占10% CYP1A2，约占4% CYP2A6 和 CYP2C19各占2%,,Company Logo,（四）P450系统催化的反应 氧化 （1）脂肪族羟化： 异戊巴比妥、氯磺丙脲,,Company Logo,（2）芳香族氧化： 苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔,,Company Logo,（3）氮脱烃和氧化脱氨： 安基比林 安替比林 苯丙胺 苯丙酮,,Company Logo,（4）氧脱烃： 吲哚美辛、非那西汀、可待因 （5）N氧化： 双氯丙丁胺,,Company Logo,（6）氧化脱硫： 对硫磷,,Company Logo,（7）氧化脱卤： （8）S脱烃：,,Company Logo,（五）影响P450活性的因素 1. 动物种属：巴比妥类引起动物睡眠时间与t1/2有关 2. 性别：一般说，妇女及雌性动物药酶活性男子及 雄性动物 3. 年龄 4. 营养,,Company Logo,三、药酶的诱导和抑制,（一）药酶的诱导 药酶诱导作用：药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速 药酶诱导剂：具药酶诱导作用的化合物 酶诱导的发生主要因底物过量或激素作用 底物浓度 P450被长期占据 抑制基因解除 启动酶蛋白合成,,Company Logo,表2 常见药酶诱导剂,,Company Logo,（二）药酶的抑制 药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身 代谢减慢 药酶抑制剂：具药酶抑制作用的化合物,,Company Logo,抑制剂干扰微粒体功能的方式： （1）与P450的铁离子或附近蛋白结合 （2）与P450结合底物的部位结合 （3）经P450代谢，产物与P450结合紧密 （4）P450被转化成P420 （5）抑制细胞色素P450还原 （6）改变NADPH来源的电子的转移方向 （7）营养因素,,Company Logo,表3 常见药酶抑制剂,,Company Logo,四、药酶与临床用药,（一）基于药酶活性的药物代谢差异 由于P450的和非微粒体酶遗传多态性，使药物代谢 存在着种族和个体差异。对P-450，主要表现在CYP2C19 和2D6两个亚型。 代谢差异，一般分为两种类型： 快代谢型（extensive metabolizer ，EM ） 慢代谢型（poor metabolizer ，PM ） CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2D6 日本人约0.7% 白种人约7%,,Company Logo,例1. 异喹胍治疗量20-400mg/d 异喹胍 4-羟异喹胍 CYP2D6慢代谢型 中国人0-1% 白种人5-10% 例2. 质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良 反应较多。此药的PM和EM者血药峰浓度 相差约 7 倍，它是被 CYP2C19 代谢， 而日本人中五分之一为PM者,,Company Logo,例3. 乙酰化代谢多态性 经乙酰化代谢的药物：异烟肼、肼屈嗪、 普鲁卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、 咖啡因、柳氮磺吡啶 快代谢型 中国人 70-80% 白种人 30-50%,,Company Logo,例4. 乙醇 乙醛 乙酸 ADH 东方人 90% 白种人5% ALDH 中国人45% 日本人50% 例5. 氧化性药物在6-GPD缺陷者可引起溶血性贫 血，因不能维持GSH正常浓度 6-GPD缺乏时，当服用磺胺、硝基呋南、对氨基水杨酸、解热镇痛药、维生素K、氯喹、奎宁、氯霉素或鲜蚕豆致膜损伤,乙醇脱氢酶（ADH）,乙醛脱氢酶（ALDH）,,Company Logo,在药物体内过程的各环节均可发生药物相互作用，尤其在药物代谢（生物转化）环节，药酶活性的改变是药物相互作用的一个重要基础。,（二）基于药酶活性改变的药物相互作用,,Company Logo,例1唑类抗真菌药 P450酶抑制剂，但不同药物对各种同功酶的作用有异。最严重的药物相互作用在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生TdP，甚至死亡。,,Company Logo,同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG-CoA还原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使磺脲类降糖药发生低血糖等。,,Company Logo,依曲康唑 与非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血药浓度增高，t1/2延长，引致血压过度降低和心动过速。 使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代谢物洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，引发骨骼肌溶解等不良反应。,,Company Logo,例2. 环孢素 类似作用还发生在环孢素（为促变药)，它可洛伐他汀血浓增高, 而导致肝毒性和肌溶解危险性增加。,,Company Logo,例3特非那定 第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年批准问世，但在1986年1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全为第二代抗组织胺药物所致。,,Company Logo,特非那定，因发生严重心律失常而致死, 其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。 发生机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由 CYP3A4 代谢为特非那定酸，此活性代谢物保留抗组织胺作用，而心脏毒性比原形药物显著为低。,,Company Logo,当并用CYP3A4抑制药物（大环内酶类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻断剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，QTc 延长，最终发生 TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。,,Company Logo,例4美贝拉地尔（mibefradil） 于1997年8月经FDA批准问世。它是一个T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较少而迅速在 多 个国家上市。但却因严重药物相互作用，于1998年6月被FDA决定撤出市场，寿命仅11个月。究其原因，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。,,Company Logo,如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓；与受体阻滞剂并用引起严重心源性休克。此外，还使环孢素血药浓度增加23倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，QTc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的危险性。,,Company Logo,例5大环内酯类抗生素 此类抗生素为 14 16 元环的内酯化合物，结构中心连有 23 个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃（Nitrosoalkane）复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应也最严重。,,Company Logo,罗红霉素与16元环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15元环的阿奇霉素和14元环的地红霉素等。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神病匹莫齐特（Pimozide）的代谢，使其Cmax升高，t1/2延长，QTc延长47%而致心脏毒性。,,Company Logo,例6葡萄柚汁（Grapefruit juice，GFJ） 1994 年发现其可增加非洛地平的生物利用度。迄今已知 GFJ 可增加钙通道阻滞剂、环孢素、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多种药物的生物利用度或血药浓度，从而易致不良反应。,,Company Logo,使生物利用度增加5%： 尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁 使生物利用度增加1520%： 非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-雌二醇 使生物利用度增加3040%： 环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米 使生物利用度增加60%：硝苯地平 使生物利用度增加70%：奎尼丁 使生物利用度增加80%以上： 氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）,葡萄柚汁对各药影响不同,,Compa