课件：迎接挑战重症肺炎究竟该如何诊治.ppt

2019/4/13,Dr.HU Bijie,1,迎接挑战 重症肺炎究竟该如何诊治？,复旦大学附属中山医院 胡必杰,2019/4/13,Dr.HU Bijie,2,重症肺炎 呼吸科医生经常遇到的严重临床问题,社区肺炎 医院内肺炎 呼吸机相关肺炎 免疫抑制宿主肺炎,2019/4/13,Dr.HU Bijie,3,重症社区肺炎诊断标准,次要标准：3条 呼吸30次/分 PaO2/FiO2 250 多肺叶浸润 意识障碍 尿毒症UN20mg/dL 血WBC 4000 /mm3 血小板100,000 /mm3 体温（深部）36C 低血容量性休需要大量静脉补液,主要标准：1条 感染性休克需用升压药物 急性呼吸衰竭，需要气管插管/机械通气 肾衰？ 肺炎快速发展？,IDSA/ATS: Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults (Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772),2019/4/13,Dr.HU Bijie,4,我国VAP发病率是美国(NNIS)的510倍!,呼吸机相关肺炎：感染数/1000插管日,Am J Infect Control 2004;32:470-85,2019/4/13,Dr.HU Bijie,5,恰当的抗感染治疗 是改善重症肺炎预后最重要的方法,ICU其他支持方法 Activated Protein C - 活化蛋白C Tight glucose control 严格的血糖控制 Low volume ventilation 小潮气量通气 Low dose steroids in sepsis 小剂量激素替代 Mixed venous O2 monitoring 混合静脉血氧监测,2019/4/13,Dr.HU Bijie,6,脓毒症3项干预性治疗对死亡率的影响Treatment Affects Mortality in Patients With Sepsis: Three Interventions,Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709 Annane et al. JAMA 2002;288:862-871 Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624,2019/4/13,Dr.HU Bijie,7,Kollef et al. Chest 1999;115:462474,传统治疗方法的后果 先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素 如果治疗无效，再换用活性更强的抗生素,品种选择不当或错误普遍,2019/4/13,Dr.HU Bijie,8,Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155,492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7&),p0.001,治疗得当,治疗不当,0,30,50,10,机械通气时间,20,40,ICU住院时间,p0.001,p0.001,总住院时间,抗生素治疗不当的影响,病死率,2019/4/13,Dr.HU Bijie,9,脓毒症和感染性休克：治疗不当的比例,Valls et al. Chest 2003 123:16151624,病情越重，抗生素使用合理与否，对病人愈后的影响越大,2019/4/13,Dr.HU Bijie,10,正确使用抗菌药物,有效覆盖：根据耐药谱，正确选择品种 及时给药：第一时间给予恰当治疗 优化治疗：根据PK/PD选择合适剂量、途径、间隔 降阶梯： 根据细菌学结果调整抗生素 用药疗程,2019/4/13,Dr.HU Bijie,11,2019/4/13,Dr.HU Bijie,11,如何根据临床和流行病学资料 判断重症肺炎的可能病原体？,2019/4/13,Dr.HU Bijie,12,肺部感染临床诊断困难：“类肺炎”,充血性心衰，肺栓塞 急性肺损伤与ARDS 过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎 放射性肺炎 血管炎，Wegeners肉芽肿 特发性间质性肺炎 肺泡蛋白沉积症 结缔组织病肺累及 肿瘤引起阻塞性肺炎 增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤 白血病肺内浸润 结节病,2019/4/13,Dr.HU Bijie,13,现行诊断标准存在特异性低的缺陷,肺部实变体征和（或）湿啰音对于VAP很少有诊断意义 脓性气道分泌物敏感性高，但特异性差。尸检发现气道脓性分泌物而X线阴性，可以是一种肺炎前期征象 有研究显示机械通气病人出现发热、脓性气道分泌物、白细胞增高和X线异常，诊断特异性不足50 经人工气道直接吸引下呼吸道分泌物作细菌培养，特异性也不理想。,2019/4/13,Dr.HU Bijie,14,某男30岁，车祸致颅脑外伤和胸腹联合外伤后5天，人工气道机械通气，发热39.0C,下呼吸道吸引物较多，白色粘稠,吸痰培养为少量白色念珠菌,临床情景,氧合指数300，胸片示两肺广泛渗出改变,VAP vs ARDS,2019/4/13,Dr.HU Bijie,15,临床肺部感染指数（CPIS）,CPIS 6，则高度怀疑存在HAP,2019/4/13,Dr.HU Bijie,16,2019/4/13,Dr.HU Bijie,16,医院内肺炎的病原构成,2019/4/13,Dr.HU Bijie,17,2019/4/13,Dr.HU Bijie,17,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,2019/4/13,Dr.HU Bijie,18,2019/4/13,Dr.HU Bijie,18,如何根据微生物实验室资料 确定重症肺炎的病原体？,2019/4/13,Dr.HU Bijie,19,我国肺部感染病原学诊断主要问题,病原诊断不重视，标本送检少 病原学诊断阳性率不高； 感染病原体与污染病原体鉴别困难； 病原学检验结果报告不及时； 病原学诊断与临床治疗反应不一致,2019/4/13,Dr.HU Bijie,20,单病种质量控制,（1）急性心肌梗死； （2）心力衰竭； （3）住院病人社区获得性肺炎； （4）缺血性脑梗死； （5）髋膝关节置换术； （6）冠状动脉旁路移植术,卫生部医院管理评价指南（2008 版）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,21,住院病人社区获得性肺炎单病种质量控制,判断是否符合入院标准 氧合评估 病原学诊断 住院24小时以内，采集血、痰培养 在首次抗菌药物治疗前，采集血、痰培养 抗菌药物时机 入院8h/4h/6h内接受抗菌药物治疗 起始抗菌药物选择 重症与非重症患者起始抗菌药物选择 目标抗感染药物的治疗选择 初始治疗72小时后无效者，重复病原学检查 抗菌药物疗程（平均天数） 为患者提供：戒烟咨询/健康辅导 符合出院标准及时出院 平均住院日/住院费用,2019/4/13,Dr.HU Bijie,22,上海市感染病原学诊断和耐药性监测评价指标,2019/4/13,Dr.HU Bijie,23,呼吸道分泌物细菌检查 要重视定量或半定量培养,HAP特别是VAP痰标本病原学检查的问题主要是假阳性； 培养结果意义的判断需参考细菌浓度； 要常规作血培养（敏感性25%; 阳性也可能肺外感染) 咳痰标本分离的CoNS、除奴卡菌外的其他GPB、除流感嗜血杆菌外的嗜血杆菌属、微球菌、肠球菌、念珠菌属和厌氧菌临床意义不明确； 部分重症肺炎在经验性治疗失败后，应尽早衡量利弊开展稍带创伤的病原学采样技术如PSB采样和防污染BAL。 ICH应重视特殊病原体（真菌、肺孢子菌、分支杆菌、CMV）的检查，必要时经支气管肺活检甚至开胸活检。,2019/4/13,Dr.HU Bijie,24,特殊和危重病例的快速结果,当天涂片报告 次日初步培养结果：有无细菌生长，大致细菌种类和浓度 2448h药敏结果（可能尚无细菌鉴定） 缩短时间方法：减少不必要的菌落纯分，快速鉴定和药敏，改进报告形式与发送方式,2019/4/13,Dr.HU Bijie,25,心脏移植后肺部感染,男，61岁，“心肌炎后心肌病”于2007年5月21日行心脏移植术。 术后第19天出现发热最高达39.5，咳少量黄痰。体检双肺未闻及干湿啰音。 2007-6-15胸部CT:右肺上叶见一团块状高密度影，约4.53.0cm，周围有晕轮征；左肺上叶见一结节影1.01.0cm。余两肺散在片状高密度影，边缘模糊。,2019/4/13,Dr.HU Bijie,26,痰普通培养4次，其中3次为黄曲霉（）；痰真菌培养4次，其中3次为黄曲霉（）。 血清半乳甘露聚糖（GM）测定2次分别为0.78 0.43。 血常规示：WBC 7.7*109/L N% 89.7%。,2019/4/13,Dr.HU Bijie,27,两肺弥漫性浸润病灶,感染病原体？ 衣原体 军团菌 CMV 肺孢子菌 流感/副流感病毒,2019/4/13,Dr.HU Bijie,28,急诊科医生快速检测流感A+B （澳门镜湖医院）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,29,2019/4/13,Dr.HU Bijie,29,如何在抗感染治疗起始治疗时 正确选择抗菌药物？,2019/4/13,Dr.HU Bijie,30,某男30岁，车祸致颅脑外伤和胸腹联合外伤后5天，人工气道机械通气，发热39.0C,下呼吸道吸引物较多，白色粘稠,临床情景,氧合指数300，胸片示两肺广泛渗出改变 如何进行抗感染治疗？,2019/4/13,Dr.HU Bijie,31,HAP或VAP初期经验性抗生素治疗 （早发、无MDR危险因素），ATS2005,2019/4/13,32,MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素,90天内用过抗生素治疗 本次住院时间5天 所在社区或病区的抗生素耐药率较高 出现HAP的危险因素 90天内住院时间2天 居住在养老院或护理院 家庭输液治疗（包括抗生素治疗） 30天内进行慢性透析 家庭清创 家庭成员中有MDR病原菌感染 免疫抑制疾病和/或治疗,2019/4/13,Dr.HU Bijie,33,HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗 （晚发、MDR危险因素）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,34,3个国家的920例患者（以色列，德国，意大利） 319例存在不合理用药 30天所有原因病死率20%（不合理） vs. 11%（合理） Odds ratio 1.58 95%CI 0.99-2.54 p=.058,Fraser et al. Am J Med 2006;119:970-6,2019/4/13,Dr.HU Bijie,35,2019/4/13,Dr.HU Bijie,36,新的治疗方案,早期应用有效的药物重拳猛击,在可能的情况下短期内降阶梯治疗,2019/4/13,Dr.HU Bijie,37,305例铜绿假单胞菌菌血症病人,病死率 初始治疗 正确 17.8% 错误 30.7% p=0.018,Micek ST Antimicrob Agents Chemother April 2005,2019/4/13,Dr.HU Bijie,38,2019/4/13,Dr.HU Bijie,38,当地耐药性监测对 起始抗菌药物选择的意义？,2019/4/13,Dr.HU Bijie,39,男性，76岁，脑血管意外意识模糊入院。经积极抢救包括人工气道机械通气等治疗后，神经系统症状控制，但出现高热、黄痰增加和吸氧浓度增加。胸片示两肺炎症，经三代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物治疗无效。,什么病原体引起的肺部感染？ 如何选择抗菌药物治疗？,临床情景,产ESBL的肺炎克雷伯杆菌,2019/4/13,Dr.HU Bijie,40,微生物学的作用,了解耐药谱并作为依据选择抗菌药物,根据病原菌和耐药信息进行针对性抗菌治疗,=基于监测基础上的恰当治疗,=根据微生物学诊断充分治疗(短期/降阶梯),2019/4/13,Dr.HU Bijie,41,欧洲细菌敏感率: 产ESBL的大肠杆菌,敏感菌株 (%),AstraZeneca Data on file,耐药检测，了解当地的耐药谱,2019/4/13,Dr.HU Bijie,42,对肠杆菌科细菌敏感率： 美平 (97.5%) 亚胺培南 (97.3%) 头孢吡肟 (95.5%) 庆大霉素 (90.6%) 头孢曲松 (90.5%) 头孢他啶 (90.3%) 妥布霉素 (88.9%) 氟喹诺酮类(80.1%),2007年结果显示,2019/4/13,Dr.HU Bijie,43,2007年，美国,肠杆菌科对5种抗生素的敏感性,2019/4/13,Dr.HU Bijie,44,克雷伯菌属耐药率变化,2007年，美国,2019/4/13,Dr.HU Bijie,45,肠杆菌属耐药率变化,2007年，美国,2019/4/13,Dr.HU Bijie,46,2007年，美国,绿脓杆菌对5种抗生素的耐药率,2019/4/13,Dr.HU Bijie,47,绿脓杆菌对美平与亚胺培南的耐药率对比,2007年，美国,2019/4/13,Dr.HU Bijie,48,2007年，欧洲,大肠杆菌对5种抗生素（欧洲）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,49,2007年，欧洲,肺克对5种抗生素对的敏感性（欧洲）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,50,2007年，欧洲,阴沟肠杆菌对5种抗生素的敏感性（欧洲）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,51,2007年，欧洲,绿脓杆菌对5种抗生素的敏感性（欧洲）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,52,美平与亚胺培南对绿脓杆菌敏感率对比,2007年，欧洲,2019/4/13,Dr.HU Bijie,53,中国ESBL的流行情况,%,* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China.,年,*,*,#,#,2019/4/13,Dr.HU Bijie,54,中国肠杆菌科细菌中ESBLs检出率,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9,2019/4/13,Dr.HU Bijie,55,ESBLs(+)和ESBLs(-)大肠杆菌的耐药率%,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9,2019/4/13,Dr.HU Bijie,56,ESBLs(+)和ESBLs(-)克雷伯菌的耐药率%,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9,2019/4/13,Dr.HU Bijie,57,肠杆菌科细菌对抗生素的敏感率和耐药率,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9,2019/4/13,Dr.HU Bijie,58,克雷伯菌对抗生素敏感率和耐药率,汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9,2019/4/13,Dr.HU Bijie,59,非发酵糖菌耐药性分析,铜绿假单胞菌的敏感度： 美平（79.1） 亚胺培南 （70.9） 亚胺培南MIC90值是 美平MIC90值的2倍,【注】铜绿假单胞菌致院内获得性感染，特别是呼吸机相关肺炎的首位病因，由此菌引起的菌血症的死亡率达到70。,2006CMSS监测最新数据,2019/4/13,Dr.HU Bijie,60,非发酵糖菌耐药性分析,碳青霉烯类敏感性最高,2006CMSS监测最新数据,2019/4/13,Dr.HU Bijie,61,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,2019/4/13,Dr.HU Bijie,62,新的抗感染治疗方案中 碳青霉烯类抗菌药物的地位,2019/4/13,Dr.HU Bijie,63,新抗生素治疗策略中碳青霉烯的地位,为什么早期院内感染患者碳青霉烯不常用？ 担心抗菌谱太广? 担心单药治疗的疗效? 担心出现耐药性? 担心碳青霉烯治疗失败后没有其他选择? 担心价格?,2019/4/13,Dr.HU Bijie,64,治疗ICU感染，不同碳青霉烯有无差别?,对于革兰阴性菌，美罗培南比亚胺培南/西司他丁活性高 对于葡萄球菌和肠球菌，亚胺培南/西司他丁比美罗培南活性略高 由于耐受性好（包括低CNS毒性），美罗培南剂量可以增加到6 g/天 恶心和呕吐的副作用，美罗培南比亚胺培南/西司他丁少,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,2019/4/13,Dr.HU Bijie,65,美罗培南 MIC50 MIC90 mean 0.032 0.12 0.03 亚胺培南 MIC50 MIC90 mean 0.125 1 0.3,肠杆菌科菌碳青霉烯抗生素活性的比较,1180 strains,抗菌活性高8-10 倍,CMSS data 2003-2004,2019/4/13,Dr.HU Bijie,66,铜绿假单胞菌碳青霉烯类抗生素活性的比较,美罗培南 MIC50 MIC90 均值 0.5 16 0.7 亚胺培南 MIC50 MIC90 均值 2 32 3.0,强45倍,244株,CMSS data 2003-2004,2019/4/13,Dr.HU Bijie,67,Class B类(金属)-碳青霉烯酶,真正水解所有的-内酰胺酶 介导对广谱类抗菌药物耐药 临床上无可靠的抑制剂 存在于大的质粒和整合子上 基因正在持续扩散 与氨基糖苷类耐药(80%)有关,仍然较少见，但是正在增加，特别是在非发酵菌中,2019/4/13,Dr.HU Bijie,68,产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,Paterson et al CID 2004;39: 31-7.,2019/4/13,Dr.HU Bijie,69,碳青霉烯类抗菌药物 在新的治疗方案中的作用,经验治疗 晚发医院获得性肺炎 怀疑为产ESBL和AmpC酶的多药耐药的病原菌 近期住院或者住疗养院或接受抗菌药物治疗的患者 存在多药耐药细菌感染的高风险性 二线治疗 先前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物治疗失败,Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541,2019/4/13,Dr.HU Bijie,70,碳青霉烯类抗菌药物在严重脓毒症中的作用,尽管使用碳青霉烯类抗菌药物的量增加，但仍保持低水平的耐药 美罗培南和亚胺培南/西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌的活性 有抗产生-内酰胺酶（包括ESBLs和AmpC酶）细菌的活性 应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,2019/4/13,Dr.HU Bijie,71,Peter Linden, Drug Safety 2007;30 (8):657-668,安全性：美平 (5893例) 与亚胺培南（2567例）、头孢菌素 (2418例)比较,以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松,脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率,亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者,2019/4/13,Dr.HU Bijie,72,亚胺培南/西司他丁用药病例的痉挛的发生率,中枢神经疾病史,肾功能障碍,给药量,痉挛发生率（）,0.5g q6h,0.3,1.3,2.6,过量,11.8,11.3,过量,24.4,20.0,过量,32.1,(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988),+,+,+, -,+,-,-,+, -,+,0.5g q6h,0.5g q6h,0.5g q6h,过量,正常量2g/天，过量2g/天,2019/4/13,Dr.HU Bijie,73,2019/4/13,Dr.HU Bijie,74,美平在全球碳青霉烯类抗菌药物中的份额,Source: IMS Health MIDAS Quantum 未包括日本、中国和韩国的数据 ATC4 J1P2, Actual USD,2007年Q2美平的市场份额为45,市场份额 ,亚胺培南/西司他丁 美平 厄他培南,2019/4/13,Dr.HU Bijie,75,美平在全球静脉用抗菌药物中的份额,Source: IMS Health MIDAS Quantum 全球数据未包括日本、中国、台湾和韩国的数据 ATC J1; NFC G & F USD Actual,2007年Q2，美平的市场份额为 6.6%,市场份额 ,哌拉西林/他唑巴坦 头孢曲松 亚胺培南/西司他丁 美平 左旋氧氟沙星,2019/4/13,Dr.HU Bijie,76,美平的指南中的地位与评价,2019/4/13,Dr.HU Bijie,77,2019/4/13,Dr.HU Bijie,77,恰当的抗感染治疗 不仅仅是选择体外敏感的药物！,2019/4/13,Dr.HU Bijie,78,为什么选择敏感的抗菌药物还会失败？,新治疗方案 第一时间给予恰当治疗 使用广谱抗生素 优化抗生素给药剂量和给药途径 了解当地耐药谱 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,2019/4/13,Dr.HU Bijie,79,2019/4/13,Dr.HU Bijie,80,Lodise et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:35103515,铜绿假单胞菌血流感染： 延迟治疗与30天病死率的关系,病死率（30天） 延迟治疗 44% 早期治疗 19%,2019/4/13,Dr.HU Bijie,81,与疗效相关的PK/PD参数,浓度 (mg/L),时间 (小时),0,Cmin (Trough),Cmax (Peak),MIC,AUC,MIC,tMIC,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC = AUIC,2019/4/13,Dr.HU Bijie,82,Time above MIC最大化的方法 当TMIC40%时，可使用什么方法到达40以上，即有效！,Duration,3“D”原则,2019/4/13,Dr.HU Bijie,83,为什么需要: Monte Carlo模拟,上述都是患者研究结果，得到了抗感染治疗所需要的PK/PD参数; 临床无法获取每一位患者的PK/PD参数; 大样本人群细菌群体参数可以指导临床用药; 人群细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用Monte Carlo模拟发现这种规律.,2019/4/13,Dr.HU Bijie,84,美平 1.0g Q8h 时的TMIC%,A : 给药间隔的时间 B : TMIC B/A: T MIC% 碳青霉烯类的T% MIC需达到40,MIC,美平对于90100的绿脓杆菌MIC 值在 8 g/ml以下。,2019/4/13,Dr.HU Bijie,85,美罗培南 1000 mg 最大杀菌的达标率,延长给药时间 - 优化抗生素疗效,Drusano G. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl 1):S42-50.,2019/4/13,Dr.HU Bijie,86,美罗培南经验性治疗革兰阴性杆菌VAP,回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌VAP患者 两组分别为 美罗培南 1克 每6小时一次连续输注 美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次 结果： 连续输注组 常规输注组 临床治愈率 90.5% 59.6% （p0.001）,Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006,2019/4/13,Dr.HU Bijie,87,延长输注时间与治疗过程中耐药菌株出现的关系 G. Drusano Impact of pharmacodynamic dosing of meropenem on emergence of resistance during treatment of ventilator-associated pneumonia (VAP): a prospective clinical trial. ICAAC 2005,美罗培南2克，每8小时一次，每次输注时间大于3小时，同时联用妥布霉素5 mg/kg /24 hrs 治疗第7日重复所有患者呼吸道标本培养 10% 患者在治疗过程中出现耐药菌株生长（以往研究发生率为25-40% ）,2019/4/13,Dr.HU Bijie,88,美平1g, q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80以上，所以我们推荐美平1g, q8h作