课件：儿童非霍奇金氏淋巴瘤治疗进展.ppt

儿童非霍奇金氏淋巴瘤 治疗进展,孙 晓 非 中山大学肿瘤防治中心内科,儿童青少年肿瘤 （Child and adolescence cancer） 1、儿童恶性肿瘤年龄范围14岁 青少年恶性肿瘤年龄范围15岁-18岁 2、儿童、青少年期的肿瘤种类、病理 类型、治疗方案、治疗效果与成人 肿瘤有一定程度的区别。治愈率比 成人高。 3、治疗目的在于根治。,成人的NHL治愈率仅40% 儿童NHL治愈率70%,非霍奇金氏淋巴瘤 1、占儿童恶性淋巴瘤的2/3 2、病理类型为中、高度恶性 3、结外侵犯为主，早期广泛播散和非邻近扩 散。易侵犯骨髓，转变为淋巴肉瘤白血病， 中枢神经系统侵犯常见。 4、上世纪70年代治愈率25%，采用积极强化 治疗，90年代在美国、德国、法国等发达 国家，已获得70%以上的5年生存率。,儿童非霍奇金氏淋巴瘤,病理分类： NHL国际工作分类（WF）： 淋巴母细胞型、小无裂细胞型（Burkitts和Non-Burkitts）、弥漫性大细胞型NHL 修订的欧美分类（REAL）： 前B和前T淋巴母细胞淋巴瘤、 Burkitts淋巴瘤、 弥漫性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤,儿童非霍奇金氏淋巴瘤,B细胞来源： 1、弥漫性小无裂细胞淋巴瘤 2、弥漫性大B细胞淋巴瘤 T细胞来源： 1、淋巴母细胞性淋巴瘤 2、外周T细胞淋巴瘤 3、间变大细胞淋巴瘤,儿童非霍奇金氏淋巴瘤 St Jude 分期 分期 肿 瘤 侵 犯 范 围 期 淋巴结外单一肿瘤或病变只累及一个淋巴结区域,无 纵隔或腹部病变 期 淋巴结外单一肿瘤伴区域淋巴结侵犯，病变累及膈 肌同侧两个或以上淋巴结区域，膈肌同侧两个单一 的结外肿瘤，伴有或不伴有区域淋巴结侵犯 原发于胃肠道（通常在回盲部）伴有或不伴有肠系 膜淋巴结侵犯 期 膈肌双侧各有一处结外侵犯，膈肌上下两个或以上 淋巴结侵犯 原发瘤位于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺） 广泛的原发腹内病变 所有位于脊髓旁或硬膜旁病变 期 上述的任何病变伴有中枢神经系统或骨髓侵犯,（一）、弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 （Burkitts and non- Burkitts NHL） 1、发生率： 占儿童青少年NHL的40%，成人NHL的10%以下。 2、临床特点： 侵犯下颌骨和其它面颌骨；广泛腹内侵犯、 常见回盲部远端、肠系膜、腹膜后、肾脏、 卵巢和腹膜表面、常伴恶性腹水；骨髓和 中枢神经系统侵犯。进展快，死亡率高。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,3、组织学特点： 细胞圆形、卵圆形核，多核，胞浆嗜碱含有脂肪，中间穿插散在充满细胞碎片的巨嗜细胞，呈现“星空状”。 骨髓侵犯：L3-ALL（FAB分型） 4、免疫表型： B细胞发育后期肿瘤。CD19+，CD20+， CD22+，CD10+，SmIg+ , TdT- . 5、染色体异常 t（8；14）异位。,弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤,治疗原则： 1、短期、高强度化疗 2、中枢神经系统预防。 治愈率： 5年生存率70%以上,（二）、弥漫性大细胞性淋巴瘤,占儿童NHL的30% 1、弥漫性大B细胞淋巴瘤 2、间变性大细胞淋巴瘤 3、原发纵隔大B细胞淋巴瘤 4、外周T细胞淋巴瘤,弥漫性大细胞性淋巴瘤,间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） T细胞免疫表型，同时表达CD30抗原（Ki-1）和t(2;5)(p23;q35) 染色体异位。 弥漫性大B细胞淋巴瘤 成熟B细胞，表达B细胞抗原CD20。 外周T细胞淋巴瘤 成熟T细胞，表达T细胞表面抗原CD3，早期抗原TdT阴性。,弥漫性大细胞性淋巴瘤,儿童大细胞NHL的临床特征： 比淋巴母或Burkitts淋巴瘤更多变。最常见部位是鼻咽、颈淋巴结、皮肤、软组织、纵隔、骨和腹部。,弥漫性大细胞性淋巴瘤,治疗原则： 1、弥漫性大B细胞淋巴瘤 短期、大剂量化疗和中枢预防。 2、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） 同大B细胞淋巴瘤方案。 3、外周T细胞淋巴瘤 采用急淋方案疗效欠佳，采用类似大B细胞淋巴瘤的方案正在研究中。,儿童B 细胞性淋巴瘤,国外治疗经验： 法国LMB-89方案 德国BFM-NHL-90方案 美国国立癌症研究所NHL-89-C-41方案,Results of various protocols in the treatment of B-cell lymphomas No. patients EFS at 3 yr or more (%) LMB 89 Stage I , II 122 964 Stage III 280 933 Stage IV 97 954 Leukemic 67 798 Berlin-Frankfurt-Mnster 90 Stage I 49 955 Stage II 114 981 Stage III 171 863 Stage IV 23 838 Leukemic 56 768,Results of various protocols in the treatment of B-cell lymphomas No. patients EFS at 3 yr or more (%) Pediatric Oncology Group protocols Stage I , II 100 88 Stage III 64 796 Stage IV 59 7 99 Leukemic 74 658 U.S. National Cancer Institute 89-C-41 Low-risk 18 100 High-risk 66 85,Outline of therapy in protocol BFM-NHL95 Burkitts 淋巴瘤和大 B 细胞淋巴瘤 Risk group 1 A-B Risk group 2 V-A-B-A-B Risk group 3 V-AA-BB-CC-AA-BB Risk group 4 V-AA-BB-CC-AA-BB-CC R1 手术完全切除。/期，任何LDH水平。 R2 - 手术不能切除，/期，任何LDH水平， 或 期，LDH500 U/L。 R3 期, LDH 500 -1000 U/L；期， B-ALL，LDH1000 U/L, CNS（-） R4 - 期,期,B-ALL, LDH1000 U/L； CNS(+),任何LDH水平。,Outline of therapy in protocol BFM-NHL90 间变大细胞淋巴瘤 Stages I, 肿瘤完全切除 A-B-A （5年EFS：100%） Stages 肿瘤不能切除 and 期 V-A-B-A-B-A-B（5年EFS：73%） Stage V-AA-BB-CC-AA-BB-CC（5年EFS：79%） 多中心临床研究，89例18岁以下病人入组 Blood, 2001, 97(12): 3699-3705,BFM-NHL-95方案 药物 剂量 日 期 前期V Prednison PO/IV 30mg/m2 d1-5 CTX IV 1h 200mg/m2 d1-2 MTX+Ara-C+Prednisolone IT d1 疗程A Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 MTX 24h IV 1000mg/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone IT d1,BFM-NHL-95方案 药物 剂量 日 期 疗程B Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 MTX 24h IV 1000mg/m2 d1 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone IT d1 疗程AA Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 VCR IV 1.5mg/m2(最大2mg) d1 MTX 24h IV 5g/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone IT d1,d5,BFM-NHL-90方案 药物 剂量 日 期 疗程BB VCR IV 1.5mg/m2最大2mg d1 MTX 24h IV 5g/m2 d1 Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX + Ara-C+ Prednisolone(鞘注)d1,d5 疗程CC Dex PO/IV 20mg/m2 d1-5 VDS IV 3mg/m2(最大5mg) d1 Ara-C IV 3h 2g/m2 q12h d1，d2 VP16 IV 1h 150mg/m2 d3，d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone IT d5,Outline of therapy in U.S. National Cancer Institute protocol 89-C-41 for B-cell lymphomas Therapy group Protocol 低危病人 Three A cycles 高危病人 Four cycles: A-B-A-B 低危： Stage I or II and LDH 150% of normal 高危： All other patients,美国NCI小无裂细胞淋巴瘤治疗方案 药 物 剂量及用法 CODOX-M（A） CTX 800mg/m2 iv d1 CTX 200mg/m2 iv d2-d5 VCR 1.5mg/m2 iv d1,d8,d15 DNR 40mg/m2 iv d1 MTX 6.7g/m2 iv 24h， 36h CF解救， d10 MTX 12mg IT d15 Ara-C 70mg IT d1,d3,美国NCI小无裂细胞淋巴瘤治疗方案,药 物 剂量及用法 IVAC（B） IFO 1.5g/m2(Mesna解毒) iv d1-5 VP16 60mg/m2 iv d1-5 Ara-C 2g/m2 iv q12h d1-2 MTX 12mg IT d5,最近报道的国际多中心研究证实此方案的疗效, Burkitts lymphoma病人, 年龄16-60岁, 低危- CODOX-M 3疗程 高危病人- CODOX-M 与IVAC交替共4疗程 结果: 2年EFS OS 低危病人（12） 83.3% 81.5% 高危病人（40） 59.5% 69.9% 全组病人 ( 52 ) 64.6% 72.8% Ann Oncol 2002 Aug;13(8):1264-74,儿童B细胞淋巴瘤,单克隆抗体 美罗华（Rituximab ） (Anti-CD20 Monoclonal Antibody) 美罗华，嵌合的单克隆抗体，特异性与CD20抗原相结合。滤泡型B细胞淋巴瘤和小无裂NHL和大B细胞NHL细胞表面有CD2O高水平表达。 1、复发滤泡性淋巴瘤（单用或联合） 2、复发弥漫性大B细胞淋巴瘤和小无裂NHL。 （单用或与化疗联合应用） 3、初治大B-NHL和小无裂NHL（与化疗联合 应用）,单克隆抗体 美罗华（Rituximab ）,已有报道在复发儿童B细胞淋巴瘤中应用，获得CR/PR或稳定的疗效。 用法：单用： Rituximab 375mg/m2 qw4 联合应用： Rituximab 375mg/m2 d1 CHOP或其他化疗方案 d3,淋巴母细胞性淋巴瘤,占儿童NHL30%，好发于青少年和年青成人。具有以下特点： 1、形态学、免疫表型与急性T淋巴细胞白血 病相重叠。 2、与胸腺发育的中、后期相关，T细胞相关 抗原CD1、CD2、CD5、CD7阳性，CD4/CD8 共同表达，TdT+, 常不表达成熟期CD3抗 原和相关T细胞受体分子。,淋巴母细胞性淋巴瘤,3、常见临床表现为：巨大纵隔肿块、 骨髓侵犯、中枢神经系统侵犯。 4、骨髓幼稚细胞数为5%-25%，诊断为期 淋巴母，25%则诊断为急淋白血病。 5、治疗原则：淋巴母采用急淋相同或相似 的治疗方案，治疗时间2-3年。 6、正规治疗可获得70%以上治愈率。,淋巴母细胞性淋巴瘤,国外治疗经验： 德国 多中心协作组（BFM）于1990-1995年对105例儿童青少年T淋巴母细胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的强烈方案。中位随访4.5年，估计5年 EFS 90%。 摘自：Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma:a BFM group report.J Blood, 2000,95(2):416-421,Definitions of therapy arms in BFM protocola Lymphoblastic lymphoma 低危 Stages I and II 中危 Stages III and IV 高危 Residual tumor of 30% after phase I of protocol 1 (day 33) 5% of blast cells in bone marrow on day 33 of protocol I Persistent blast cells in cerebrospinal fluid on day 33 Tumor progression during protocol I,Outline of therapy in protocol BFMNHL-90 Lymphoblastic lymphoma 低危组 诱导巩固维持 中危组 诱导巩固再诱导-维持（共2年治疗期） 高危组 按高危急淋治疗，需异基因骨髓移植。,BFM-90淋巴母治疗方案,药物 剂量 应用时间(天) 诱导期 Pred (PO) 60mg/m2 1-28 VCR (IV) 1.5mg/m2(最大2mg) 8,15,22,29 DRN(IV) 30mg/m2 8,15,22,29 L-ASP（IV） 10000IU/m2 19,22,25,28, 31,34,37,40,BFM 90淋巴母治疗方案,诱导期 CTX (IV) 1000mg/m2 43,71 Ar