消化性溃疡课件_1

消化性溃疡 Peptic Ulcer,Definition,PU:发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，因与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称消化性溃疡 胃溃疡gastric ulcer（GU） 十二指肠溃疡 duodenal ulcer (DU) 溃疡与糜烂的区别： Erosion is superficial mucosal defect.Ulcer extend through the muscularis mucosa into the submucous or muscularis layer. 溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂,Peptic Ulcer,duodenal ulcer and gastric ulcer,美国每年新增病例约50万人，复发病例约400万人,65岁以上老年人因消化性溃疡住院治疗或死亡者约占16%,美国每年有15,000 人左右死于溃疡病的 并发症，与溃疡病相 关的医疗花费则超过 150亿美金,全世界约有1 / 10的人一生中患过有症状的消化性溃疡，若同时考虑无症状溃疡则真正的消化性溃疡患病率可能高达1 / 5,Epidemiology,Epidemiology,约有10在其一生中患过本病。 与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关。 临床上、十二指肠溃疡较胃溃疡多见，据我国资料，二者之比约为31。 男性较多，男女之比为341。,Cause and mechanism,本病的病因与发病机制尚未完全阐明。研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。药物因素、胃排空延缓和胆汁反流、遗传因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。,Cause and mechanism,aggressive factors 胃酸-胃蛋白酶 Hp感染 药物（NSAID ） 烟酒 胆盐胰酶,defensive factors 粘膜屏障 粘液HCO3屏障 前列腺素 细胞更新 粘膜血流 表皮生长因子,常见病因,Acid and pepsin Helicobacter pylori NSAID (no-steroidal anti-inflammatory drugs),Acid and pepsin,胃酸分泌增高的因素： 壁细胞总数（parietal cell mass, PCM）增多 壁细胞对刺激物敏感性增强 胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷 迷走神经张力增高,（No acid No ulcer),H+,壁细胞,质子泵,Mr Black “第一次革命”,Schwartz,1988年诺贝尔医学与生理学奖,组胺,1976年 H2受体拮抗剂 西米替丁,1910 无酸无溃疡,质子泵抑制剂,Acid and pepsin,肥大细胞,迷走神经兴奋,G细胞,乙酰胆碱,组胺,胃泌素,胃泌素受体,乙酰胆碱受体,组胺H2受体,壁细胞,炎症,胃窦炎 （Hp感染的Du）,Acid and pepsin,Acid and pepsin,胃蛋白酶的激活和作用依赖于胃酸，胃酸的存在是溃疡发生的决定因素 胃酸分泌超过正常值 DU患者不超过50% GU仅占10% 显然，除胃酸这一主要致病因素外，还有其他因素参与 GU主要是防御、修复因素 DU主要是侵袭因素,HP,目前认为Hp感染是PU的主要病因，依据： PU患者的Hp感染率高：DU 90-100%、GU 80-90% DU GU 根除Hp可促进PU的愈合、降低复发、减少出血 Hp感染改变正常黏膜防御因素和侵袭因素间的平衡,HP,幽门螺杆菌的毒素、酶（空泡毒素、尿素酶等）和Hp诱导的黏膜炎症致使胃十二指肠黏膜损害，削弱了胃粘膜的屏障功能 幽门螺杆菌促进胃酸、胃泌素的分泌增加 No HP No ulcer,瑞典卡罗林斯卡医学院10月3日宣布 ，将2005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚临床微生物学家罗宾沃伦（Robin Warren）和巴里马歇尔（Barry Marshall），以表彰他们发现了导致人类罹患胃炎和消化性溃疡的细菌幽门螺杆菌。,诺贝尔医学与生理学奖 The Nobel Prize in Physiology or Medicine,颁奖仪式,2005年 Warren和 Marshall由于 发现幽门螺杆菌及其在 慢性胃炎和消化性溃疡 中的作用获诺贝尔医学 与生理学奖,No Hp No ulcer 第二次革命,HP,NSAID,NSAID与PU相关性的证据 长期摄入可诱发PU，妨碍其愈合 增加溃疡复发率和并发症发生率 NSAID的致病机制 药物直接作用：脂溶性 抑制前列腺素合成和分泌,非甾体抗炎药 Non-Steroid Anti-Inflammation Drug NSAID,左为正常胃粘膜，右图为吃阿司匹林后16分钟的胃粘膜,NSAID,NSAID,环氧合酶cox ,诱生型-2 ,前列腺素合成,解热、镇痛、抗炎等治疗作用,结构型-1 ,前列腺素合成,黏液和碳酸氢盐分泌 粘膜血流 细胞DNA合成保护功能,消化性溃疡,NSAID溃疡,内镜资料显示，服用NSAIDs初始3个月内，有10一20患者发生胃溃疡、4一10发生十二指肠溃疡。 溃疡患者可表现为上腹痛，可并发溃疡出血或溃疡穿孔。 由于NSAIDs的强力镇痛作用，NSAID溃疡常为“无痛”性，不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状。 NSAID溃疡发生的危险性与NSAIDs用量、疗程有关。用量越大，发生溃疡的危险性越高。 溃疡发生危险性在用药初始1个月内最高。 胃肠损害的危险性大小与不同的NSAIDs有关（对COX1和COX2选择性抑制程度不同），初步报道特异性COX2抑制剂的安全性最大。,（四） 其他因素,吸烟 遗传：家庭聚集 应激和心理因素 迷走神经兴奋： 胃酸 交感神经兴奋： 血管痉挛缺血，粘膜防御 蠕动减慢，刺激G细胞分泌 胃酸 胃十二指肠运动障碍等 部分GU患者存在胃运动障碍，表现为胃排空延缓和十二指肠胃反流，前者使胃窦部张力增高，刺激胃窦粘膜中的 G细胞分泌促胃液素，进而增加胃酸分泌,【病理】,部位： DU：球前壁 GU：胃角，胃窦小弯 镜下： 渗出层 坏死层 肉芽组织层 纤维组织层,Clinical features,一般来说，1/3有症状，1/3无症状， 1/3以并发症为首发 特点： 慢性过程几年或十几年反复发作 周期性发作交替、季节性、诱因发作 节律性疼痛,症状,上腹痛内脏痛，具有部位不很确定的特点 部位上腹部、剑突下 性质持续性钝痛、灼痛、胀痛或剧痛、饥饿痛 缓解饮食或药物 加重气候、饮食失调、精神刺激 节律性DU：疼痛进食缓解、午夜痛； GU：进食疼痛缓解 GU常表现为消化不良的症状,症状,上腹痛出现变化： 后壁慢性穿孔疼痛加剧、部位固定、 放射背部、药物难解 急性穿孔突然疼痛加剧、迅速蔓延全腹 出血突发眩晕，呕血或黑便,症状,部分患者（约1015）平时缺乏典型临床表现。而以大出血、急性穿孔为其首发症状。少数特殊类型溃疡其临床表现又各有特点。,1. 老年人溃疡, 发病率 近年来逐渐升高 临床表现 多不典型，无症状或不明显 似胃癌，食欲减退、消瘦、贫血 病理特点 高位或巨大溃疡多见,特殊类型溃疡表现,2. 幽门管溃疡,与DU相似，餐后腹痛多见 抗酸药效果差 易出现呕吐 易发生幽门梗阻、出血和穿孔,3. 球后溃疡,发生于十二指肠球部以下的溃疡 似DU，夜间痛和背痛明显 易发生出血 药物疗效差 X线和胃镜检查易漏诊,、巨大溃疡 (球部溃疡直径 2.0cm、胃溃疡直径 2.5cm) 疼痛常严重而顽固，范围较广泛，伴体重减轻，低蛋白血症（与溃疡面蛋白渗出有关），大出血及穿孔较常见。内科治疗无效者比例较高。,体征,溃疡活动时出现剑突下固定而局限的压痛点；缓解时无明显体征,辅助检查,X线气钡双重造影 直接和间接征象 直接-龛影（凸出与轮廓之外、环堤、皱襞集中）确诊 间接-局部压痛、痉挛切迹、激惹和畸形提示,辅助检查,胃镜检查和粘膜活检（首选） 不仅可以观察、摄影和活检，还可克服x线的弊端（发现浅小的溃疡、畸形的确认、出血的病因、溃疡的性质、炎症等） 镜下分期 活动期active stage, A 愈合期healing stage, H 斑痕期scar stage, S,急性期包括A1、A2两个期： A1期：溃疡表面坏死，覆盖较厚的白苔或黄白谷，周边明显充血、水肿。 A2期：溃疡表面坏死，覆盖的苔变薄，周边仍有较明显的充血、水肿。 愈合期包括Hl、H2两个期： Hl期：溃疡表面无坏死，白苔消失或变得很薄，仍有糜烂，溃疡周围的充血、水肿减轻或基本消失，并可见再生的上皮。 H2期：糜烂消失，溃疡周边轻度充血或充血、水肿消失，可见明显的再生上皮及轻度的粘膜集中。 瘢痕期包括S1、S2两期： S1期：亦称红色瘢痕期，此时溃疡已愈合，形成红色瘫痕，周边无充血、水肿，可见再生上皮及粘膜集中象。 S2期：亦叫白色瘢痕期，此时溃疡部位形成白色瘢痕，粘膜集中象明显。,十二指肠溃疡瘢痕期,十二指肠溃疡活动期,十二指肠溃疡愈合期,(三)Hp感染的检测 Hp感染的检测方法大致分为四类：直接从胃粘膜组织中检查Hp，用尿素酶试验、呼吸试验、胃液尿素氮检测等方法测定胃内尿素酶的活性；血清学检查抗Hp抗体；应用聚合酶链反应(PCR)技术测定Hp-DNA。尿素呼吸试验，先让病人服用一定剂量已用放射性核素13或14C标记的尿素，如果胃内有Hp存在，其尿素酶即能将尿素分解，释放出放射性核素标记的二氧化碳(13CO2或14CO2)，后者进入血液循环，再经肺内气体交换后经呼吸道排出，收集呼出的13CO2或14CO2，再用质谱仪或闪烁记数器检测。此方法非侵人性，易为病人接受。,(四)胃液分析 正常男性和女性的基础酸排出量(BAO)平均分别为2.5和1.3mmolh，男性和女性十二指肠溃疡病人的BAO平均分别为5.0和3.0mmolh。当BAO10mmolh，常提示胃泌素瘤的可能。五肽胃泌素按6pgkg注射后，最大酸排出量(MAO)，十二指肠溃疡者常超过40mmolh。由于各种胃病的胃液分析结果显示的胃酸幅度与正常人有重叠，因此对溃疡病的诊断仅作参考。,（五）其他 粪OB试验： 活动期有少量渗血，使OB(+),但短暂，经治疗12周转阴，如持续阳性，应怀疑癌肿可能。,diagnosis,典型的上腹疼痛特点提供线索，确诊依赖于胃镜和（或） X线,Differential diagnosis,功能性消化不良（FD)有消化不良（包括溃疡）的症状， X线和（或）胃镜未见器质性改变。 慢性胆囊炎和胆石症典型的胆囊炎特点：与油腻食有关、右上腹痛、 背部放散、发热黄疸等，超声和ERCP鉴别,Differential diagnosis,3. 胃癌必须依赖X线和内镜加活检确诊 恶性溃疡的特点 怀疑恶性溃疡的处理： 加强随访、短期复查内镜和活检，不能依赖于强力抑酸药物的效果,良恶性鉴别,Differential diagnosis,4.促胃液素瘤Zollinger-Ellison syndrom 特点：非典型部位、难治性溃疡，高 胃酸分泌和空腹血清促胃液素 200pg/ml(常500pg/ml)升高,本病确诊后一般采取综合性治疗措施，包括内科基本治疗、药物治疗、并发症的治疗和外科治疗。治疗消化性溃疡的目的在于：缓解临床症状；促进溃疡愈合；防止溃疡复发，减少并发症。但目前现有的各种疗法尚不能改变消化性溃疡的自然病程和彻底根治溃疡。 (一)内科基本治疗 1生活 乐观的情绪、规律的生活、避免过度紧张与劳累，无论在发作期或缓解期均很重要。当溃疡活动期，症状较重时，卧床休息几天乃至12周，尤其对胃溃疡患者，常可使疼痛等症状缓解。较长时间不能缓解者，应怀疑并发症(如穿透性溃疡)的存在，或者病 因仍在起作用(如精神因素)。,Treatment,2饮食 目前对消化性溃疡患者的饮食持下列观点： 细嚼慢咽，咀嚼可增加唾液分泌，后者能稀释和 中和胃酸，并可能具有提高粘膜屏障作用； 有规律的 定时进食，以维持正常消化活动的节律； 急性活动期 以少吃多餐为宜，每天进餐45次即可，但一但症状得到控制，应鼓励较快恢复到平时的一日3餐； 注意营养，但无需规定特殊食谱； 餐间避免零食，睡前不宜进食； 在急性活动期，应戒烟酒，并避免咖啡、浓茶、浓肉汤和辣椒、酸醋等刺激性调味品或辛辣的饮料，以及损伤胃粘膜的药物； 不过饱，以防止胃窦部的过度扩张而增加胃泌素的分泌。,Treatment,3镇静 对少数伴有焦虑、紧张、失眠等症状的病人，可短期使用一些镇静药或安定剂。如苯巴比妥、氯氮桌(利眠宁)、地西泮(定安)等，可选用其中一种，日服3次或睡前一次。 4避免应用致溃疡药物 应劝阻病人停用诱发或引起溃疡病加重或并发出血的有关药物，包括：水杨酸盐及非皮质激素抗炎药（NSAIDS)；肾上腺皮质激素；利血平等。如果因风湿病或类风湿病必须用上述药物，应当尽量采用肠溶剂型或小剂量间断应用。同时使用抗酸治疗和粘膜保护剂。研究表明，前列腺素E衍生物对NSAIDs引起的胃溃疡有良好的防治效果。,Treatment,(二)降低胃酸药物的应用 1制酸药物 制酸药与胃内盐酸作用形成盐和水，使胃酸降低。种类繁多，有碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁等，其治疗作用在于：结合和中和H，从而减少H向胃粘膜的反弥散，同时也可减少进入十二指肠的胃酸；提高胃液的pH，降低胃蛋白酶的活性。胃液pH l.52.5时，胃蛋白酶的活性最强；当pH4.0时，其活性就很弱或消失。故制酸药不仅可缓解疼痛，并且能促进溃疡愈合。至于能否预防溃疡复发，则尚不能肯定。胃酸测定结果发现，如空腹服制酸药，其中和胃酸的作用仅能持续约半小时，如改为餐后12小时服用，其作用则可持续34小时。,Treatment,制酸药分可溶性和不溶性两大类，碳酸氢钠属于可溶性，其他属于不溶性。前者止痛效果快，但长期和大量应用时，副作用较大。含钙、铋、铝的制酸剂可致便秘，镁制剂可致腹泻，常将二种或多种制酸药制成复合剂，以抵消其副作用。制酸药的剂型以液体(如凝胶溶液)最好，粉剂次之，片剂较差。 制酸药尚可引起其他副作用：长期大量服用碳酸氢钠可引起代谢性碱中毒与钠潴留，甚至造成肾损害。含钠的制酸药可引起水、钠潴留而致水肿，加重高血压或促进和加重心力衰竭。部分制酸药如氢氧化铝可妨碍洋地黄、四环素、异烟肼、铁剂等药物的吸收。,2组胺H2受体拮抗剂的应用 组胺H2受体拮抗剂选择性竞争结合H2受体，从而使壁细胞内cAMP产生及胃酸分泌减少，故对治疗消化性溃疡有效。已进入市场的品种有西咪替丁(Cimetidine，商品名泰胃美Tagamet)、雷尼替丁(Ranitidine，商品名善卫得Zantac)、法莫替丁(Famotidine，商品名高舒达Caster)、尼扎替丁(Rizatidine)和罗沙替丁(Roxatidine)等。 西咪替丁是第一代组胺H2受体拮抗药，一次300mg剂量的西咪替丁可使空腹和进餐后胃酸分泌减少95和75，但其作用持续时间较短(6小时)，因而最初的标准治疗方案是一日用药四次，即每次进餐时服200mg，睡前服400mg，一日总量1000mg。后来证明一日两个剂量(400mg，早晚各二次)与一日四个剂量的治疗效果完全相同。,用药四周可以使约80的十二指肠溃疡愈合。长期西咪替丁治疗可以出现副作用，可引起男子乳房发育和阳痿；可延缓某些药物，如华法林、地西泮(安定)、氯氮草(利眠宁)、吲哚美辛(消炎痛)、普萘洛尔(心得安)、茶碱、苯妥英钠的清除。西咪替丁治疗常可导致血肌酐轻度升高。一些病人可以出现一过性血清氨基转移酶水平的升高，但很少发生药物性肝炎。尚有发生血小板减少性紫癜和粒细胞缺乏，甚至致命性骨髓增生低下的报道。肾脏是西米替丁代谢的重要部位，它的清除随年龄的增长而减少，肾功能衰竭病人的清除也减少。因此，在老年病人应减少剂量以防中毒性精神错乱的发生。,雷尼替丁是第二代H2受体拮抗剂。它的抗分泌效能比西米替丁强510倍，且作用时间长，因而用药剂量和频度均较西米替丁少。副作用亦少。它不具有抗雄性激素的作用，不影响肾功能。它通过血脑屏障的量小，从而不导致精神错乱。它虽对细胞色素P-450系统影响小，但也可影响药物代谢。对十二指肠溃疡的疗效与西米替丁相似,法莫替丁是第三代组胺H2受体拮抗药。抑酸分泌的效能较雷尼替丁强7倍多，较西米替丁强30倍以上。因此，其用量更小。研究表明，治疗二周和四周十二指肠溃疡的愈合率为64和94。它不抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统，因而无明显的药物相互作用。副作用轻微，包括头痛、头晕、便秘、腹泻、口干、恶心、呕吐、腹胀、腹部不适等。,3质子泵抑制剂(PPI)的应用 胃酸分泌最后一步是壁细胞分泌膜内质子泵驱动细胞H与小管内K交换，质子泵即H、KATP酶。质子泵抑制剂可明显减少任何刺激激发的酸分泌。奥美拉唑(Omeprazole，OME)，商品名洛赛克(Losec) OME在通常剂量(2040mgd)下，可抑制24小时酸分泌90。可迅速控制症状和使溃疡病愈合。十二指肠溃疡治疗2周的愈合率为70，4周为90，68周几乎全部愈合。,OME治疗无并发症的消化性溃疡常用剂量为20mgd，连用48周。也可用40mgd或更高剂量。有人主张40mg qd连用2周，疗效与20mgd的效果一样，而疗程可缩短一半。OME是胃食管反流病和Zollinger-Ellison综合征的首选药物。对Zollinger-Ellison综合征患者，治疗后基础泌酸量(BAO)应降至lOmmolL或更低，可从60mgd开始，按治疗反应渐增剂量。如需80mgd或更高，可分次给药。有用至160mgd者。,OME长期应用的安全性一直是受关注的问题。文献报告1133例长期维持治疗的患者，剂量10360mg qd，疗程最长达52年，其中948例在5年中无一例因发生副反应而停药。但在临床上应用通常剂量OME(2040mgd)治疗的病人，血清胃泌素水平仅中度升高(达正常的23倍)。OME所造成的缺酸状态可诱发胃内菌群过度繁殖，肠道感染，但临床上尚无可信的报告OME也能抑制细胞色素P450微粒体酶系统，从而影响通过该系统进行代谢的药物，但这种影响的临床意义尚待证实。,兰索拉唑(Lansoprazole)、商品名达克普隆(Takepron)是另一种质子泵抑制剂。对酸相关性胃病如消化性溃疡和反流性食管炎等，也有很好的疗效。文献报告，兰索拉唑30mgd，治疗十二指肠溃疡第2、4、6、8周的愈合率分别为31 80、75 100、90 100、97100。对胃十二指肠溃疡的疗程一般为48周。副作用发生率低于2，主要是腹泻、头痛、恶心、皮疹等。在动物实验中，长期(3月一1年)给予超剂量(常用量的100倍)可发生壁细胞肥大、空泡和坏死，胃腺体膨胀，出现高胃泌素血症，ECL细胞增生，产生类癌。但在临床应用中，每天剂量自15mg至80mg，疗程8周以上，未发现上述变化。,泮托拉唑(Pantoprazole)商品名泮托唑(Pantoz01) 其药理作用与OME相同，但其化学稳定性较好，在酸性条件下较OME和兰索拉唑稳定，生物利用度更高，与肝脏细胞色素P450无相互作用。本品适用于溃疡病、反流性食管炎和胃泌素瘤的治疗。据欧洲临床报告，剂量40mgd,对十二指肠和胃溃疡治疗4周和8周，治愈率均96，副作用很少，偶有头痛、头晕和皮肤刺激等,(三)Hp感染的治疗 1 对Hp感染的治疗主要是应用具有杀菌作用的药物。清除指药物治疗结束时Hp消失，根除指药物治疗结束后至少4周无Hp复发。临床上要求达到Hp根除，使消化性溃疡的复发率大大降低。 2 目前国内推荐采用一种抑酸剂(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂加二种抗生素的三联疗法)。见下表：,3晚近研制成功的枸橼酸铋雷尼替丁(ranitidinebismuthcitrate，RBC)是一种新型制剂，RBC800mg含有雷尼替丁300mg和CBS 240mg，对Hp具有抑菌和杀菌双重活性。剂量为800mg bid，4周后有62一77的清除，根除率为25。如与阿莫西林500mg qid，或克拉霉素250mg qid合用，根除率可分别达89和83。而且依从性要比三联治疗好得多。,4抗Hp治疗的对象 就消化性溃疡而言，抗Hp主要治疗对象是：Hp相关性胃、十二指肠溃疡；难治性或复发性胃、十二指肠溃疡；已有出血、穿孔等并发症需要手术的胃、十二指肠溃疡。,(四)胃粘膜保护药的应用 1硫糖铝 硫糖铝是硫酸化二糖和氢氧化铝的复合物，在酸性胃液中，凝聚成糊状粘稠物，可附着于胃、十二指肠粘膜表面，与溃疡面附着作用尤为显著。硫糖铝的抗溃疡作用的机制之一是由于它覆盖于溃疡面上之后，阻止胃酸、胃蛋白酶继续侵袭溃疡面，有利于粘膜上皮细胞的再生和阻止氢离子向粘膜内逆弥散，促进溃疡的愈合。近来研究发现，硫糖铝具有吸附胃液中的胆盐的作用，这对促进溃疡愈合有一定的意义。本药宜在每次进餐前1小时服1g，连服46周为一疗程。副作用轻微且少见，如便秘、口干、皮疹、眩晕、嗜睡等。,2前列腺素E 近年来用于治疗消化性溃疡。米索前列醇(Misoprost01)即喜克溃(Cytotec) 是目前应用较广泛的制剂。前列腺素具有细胞保护作用，能加强胃肠粘膜的防卫能力，但其抗溃疡作用主要基于其对胃酸分泌的抑制。 3其他 用于保护胃粘膜的药物还有胶态铋(德诺)、得乐、胃达喜、罗内、施维舒、麦滋林S、思密达、生长抑素、表皮生长因子等，以上药物除后二者外在临床上应用较多，有一定的疗效。,(五)胃肠动力药物的应用 如消化性溃疡病例中，如患者有明显的恶心、呕吐和腹胀，提示有胃潴留、排空迟缓、胆汁反流或胃食管反流者，可同时给予促进胃动力药物，如甲氧氯普胺(Metoclopramide，胃复安，灭吐灵)、多潘立酮(Domperidone，吗丁啉，Motilium) 等。,尽可能停用NSAIDs，或减量，或换用其他制剂。H2受体拮抗剂对此种溃疡的疗效较差。有人认为奥美拉唑(40mgd)有良好效果，不管是否停用NSAIDs，均可使溃疡愈合。Misoprostol单用或与H2受体拮抗剂合用，有助于溃疡愈合。,（六） NSAIDs相关性溃疡的治疗,（七）溃疡复发的防治