课件：血管外安步乐克与周围动脉硬化闭塞症.ppt

三菱制药（广州）有限公司,安步乐克,与慢性动脉闭塞症,1,慢性动脉闭塞症,定义：慢性动脉闭塞症为全身动脉硬化病变，表现为动脉内膜增厚、钙化、继发血栓形成等导致动脉狭窄甚至闭塞的一组慢性缺血性疾病。 外科学2010第二版,2,动脉硬化闭塞症,动脉硬化是全身性疾病 在不同的部位表现不同 最常见的外周动脉硬化闭塞症 颈动脉40%的缺血性脑卒中与此有关 下肢动脉间歇性跛行、坏疽、截肢 肾动脉肾性高血压；肾功能衰竭 肠系膜动脉消瘦、场坏死,3,高血压,高脂血症,缺血性心脏病,吸烟史,山口大学第一外科 善莆 宣哉,没有 50%,有 50%,有 40%,没有 60%,有 40%,没有 60%,有 90%,没有 10%,动脉硬化闭塞症并发其他疾病的合并率,4,心梗,卒中,风险*增加,4倍,3倍,1.Arch Neurol.1992; 49:857-863. 2.N Engl J Med.1992;326:381-6,PAD患者心血管事件风险显著增加,*与正常人比较,400,200,5,Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14,心梗和脑卒中的危险随ABI的降低而上升,x 2.2,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 数（ABI）,危 险 增 加,6,PAD患者的主要死亡原因 -心脑血管事件,Am J Cardiol 2001;87(suppl):3D-13D,心脏事件,非血管事件,脑血管事件,其他血管事件,75% 的PAD患者死于心脑血管事件,7,因此，重视周围动脉闭塞症，早诊断，早治疗， 对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。 周围动脉闭塞症已经成为心血管病和 脑卒中病死率的重要预测因子1 。,1中华内科杂志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,8,动脉硬化闭塞症的防治策略,降低危险因素 降糖、降脂、降血压、戒烟 降低心、脑血管事件发生 抗血小板治疗 改善症状 改善血循环治疗 预防再狭窄,9,靶点一：抑制血小板凝集 靶点二：抑制病变血管收缩 靶点三：抑制血管平滑肌增殖 靶点四：改善侧枝循环血流量 靶点五：改善红细胞变形能力 三个抑制两个改善,安步乐克多靶点循环改善剂 侧枝循环与微循环,10,世界首次合成的5-HT2受体拮抗剂,安步乐克ANPLAG 盐酸沙格雷酯片,三菱制药（广州）有限公司,11,Rapport 1949年： 首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）,5-羟色胺（5-HT）,Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)2,5-HT化学结构： NH2-CH2-CH2,N H,12,循环系统5-HT代谢过程,13,5-HT促进血小板聚集,5-HT加强ADP，TXA2对血小板的聚集作用,14,5-HT诱导平滑肌收缩,15,5-HT诱导血管平滑肌增殖,内膜,中膜,增殖并迁移的平滑肌细胞,16,血小板内5羟色胺浓度,血浆中5羟色胺浓度,0,1,2,3,4,対照,末梢血管 障害患者,型糖尿病 患者,0,100,200,300,対照,末梢血管 障害患者,型糖尿病 患者,（nmol/109血小板）,（nmol/L）,p0.05, p0.02 p0.002 vs 対照,末梢血管障碍、 糖尿病患者患者血中5-羟色胺浓度,Barradas DS. et al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 1988作図,社内資料,17,5-羟色胺的作用及安步乐克的作用点,增殖,抑制平滑肌增殖,18,抗血小板聚集,19,抑制5-羟色胺、胶原引起血小板凝集,A: 5-羟色胺(1M) B:胶原(0.1g/ml) C:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml) D:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)+ANPLAG(0.5 M) 从加枸橼酸的人血调制多血小板血浆并测定,血小板凝集率,1分,抗血小板聚集,20,口服安步乐克 100mg,叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991,抗血小板聚集,血小板凝集率,服药时间,21,改善侧枝循环与微循环,22,盐酸沙格雷酯对血管的双重作用,抑制受损血管的收缩,抑制侧枝血管的收缩,改善循环血流量,培达、德纳、 PGI2扩张正常血管,Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用,23,改善红细胞过滤速度,山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，1991,改善侧枝循环与微循环,11名 ASO 患者口服ANPLAG，75mg-300mg/日，共4周，给药后1.5小时采血,24,血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重,侧枝循环血管对 5羟色胺高度敏感,已有的血栓,抑制 血栓形成,抑制血管收缩 确保侧枝循环畅通,改善红细胞变形能力 改善微循环,安步乐克针对病变血管,准确定位 针对根本,25,* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组 （Dunnett method),晶 利明 : 薬理治療 32(11) 781-86, 2004,50,40,30,20,10,血流増加率（）,沙格雷酯 30mg/kg,德纳 300g/kg,西洛他唑 100mg/kg,平均値 SE （n=8）,*,*,n.s.,改善侧枝循环,26,抑制血管平滑肌细胞增值、迁移,27,抑制血管平滑肌细胞增值,0,无增殖因子,5-羟色胺 1uM,血管紧张素 uM,PDGF 1uM,内皮素 1uM,Sushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001,细胞数,05,对照,安步乐克,N=5 P0.05,28,安步乐克-药代动力学,健康成人单次口服100mg,本品主要经肾脏代谢，并以代谢物的形式经肾脏排泄。无药物蓄积作用,29,安步乐克在慢性动脉闭塞症的临床使用,30,侧枝循环的意义,动脉狭窄或闭塞后，侧枝循环的建立程度直接影响远端肢体的血流灌注。 外科学 正视侧枝循环的存在，加强术前、术中对这些侧枝循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理治疗方案，选择和设计正确的手术方式，有很大的必要性。 安贞医院血管外科 吴庆华,31,安步乐克给药后,安步乐克给药前,島袋 勝也：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007,症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾坏死、左第2、3趾坏死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59 診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿動脈閉塞 造影CT撮影：安步乐克给药（300mg/day）共计17天,应用3D-CT评价对对侧枝循环的改善作用,-,ASO患者应用盐酸沙格雷酯的症例,-,32,对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善,对不同症状治疗的改善度,慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%),对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：300mg/日，分3次。 服药时间：4周约1年,33,用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）,进行安步乐克给药前,进行安步乐克给药4个月后,安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者 末梢循环的改善作用,井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004,公司内部资料,34,对间歇性跛行的临床报告,掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999,服药前,服药后,226.3,547.1,p0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,跛行距离（m）,：下肢闭塞性动脉硬化症Fontaine 分类级且未接受过治疗的患者10例,对象,：盐酸沙格雷酯（安步乐克 ）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、12%坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。,方法,35,改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡,溃疡缩小率,溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%,溃疡缩小率,服药后期间,N=115-125 *:P0.0001,对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：300mg/日，分3次。 服药时间：4个月,36,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者ABI的改善作用,服用安步乐克24周后ABI明显提高,1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4,用药前 用药24周后,0.750.17,0.880.17,0.700.14,0.850.16,全体 N=69,用药前小于0.9 N=56,新药与临床 J.New Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,37,IMT值的变化,： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn）， 与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,颈动脉狭窄率的变化,meanS.D,30,25,20,15,10,5,0,： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn）， 与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）,给药前,3M,6M,9M,12M,18M,24M,30M,meanS.D,2.0,mm,1.8,1.4,1.0,0.6,0.4,0,1.6,1.2,0.8,0.2,铃木伸治：Therapeutic Research 23 (9) 1923-34, 2002,安步乐克对慢性动脉闭塞症患者颈动脉肥厚的改善作用,38,山义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展 161-67，2002 Medical Review公司,控制 （n=40）,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0,沙格雷酯 （n=24）,dIMT（mm/y）,p0.01,给药3年的颈动脉平均肥厚度,公司内部资料,安步乐克对颈动脉平均肥厚度的改善作用,39,安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,n=49,n=30,在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用 沙格雷酯未引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。,对照组:阿司匹林+噻氯匹定 沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯 匹定+沙格雷酯 服用时间：6个月 N=79 PTCA经皮冠状动脉腔内成形术,40,调查日本家医疗机构（ 例患者）使用安步乐克治疗伴有高血压的PAOD患者,观察药物有效性、安全性及对血压、脉搏的影响 患者自觉症状及ABI结果均有改善。 安全性分析,副作用发生率为.89%。 安步乐克不会影响降压药的降压效果,也不会引起脉搏加快.,新药与临床 J.New Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006,安步乐克治疗慢性动脉闭塞症合并高血压 的临床研究,41,Hiroaki Iwakuma et al.: Therapeutic Research 22(2), 365-370, 2001,78 例周围循环障碍的患者,目的:,药物: 安步乐克组 (36 例): 300 mg/day, 培达组 (42 例): 200 mg/日, 3个月 西洛他唑治疗3个月之后,42个患者中其中20位患者换用安步乐克 300 日 3个月. 监测项目: 日平均心率, ECG, 日均血压,方法s:,结果:,平均心率,换药后的改变,治疗后,治疗前,36.1 60.0 26.9 66.7 92.9 53.6,63.8 10.0 54.0 6.9 67.5 8.3 72.3 10.5 67.7 10.6 74.6 9.7,65.5 11.8 52.4 4.6 70.8 8.7 65.1 13.3 51.4 4.5 72.0 10.7,安步乐克组 心率 60 (n=10) 心率 60 (n=26) 西洛他唑组 心率 60 (n=14) 心率 60 (n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,61.8 10.2 160.3 28.9 96.5 17.0 414.5 30.8 126.9 21.8 76.2 10.6,71.1 6.6 158.7 31.4 95.7 17.3 417.0 27.5 125.6 17.9 75.9 14.0,日平均心率 PR 间期l QRC duration QTc 每日平均收缩压 每日平均舒张压,使用安步乐克后,使用西洛他唑期间,*: p0.01 (n=20),*: p0.05, *: p0.01,*,*,*,*,*,安步乐克对心率无影响.,42,副作用发生率为2.23%(107/4807例)，主要为恶心等消化系统症状。,2.23,(107/4807例),安全性-副作用发生率,饭后服用,43,与抵克立得相比较的改善程度与不良反应发生率,(基于抗血小板药物的双盲研究),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,安步乐克,得纳,西洛他唑,抵克立得,Ethyl icosapentate,Limaprost,不良反应发生率,改善率,安步乐克保持良好的疗效与安全性.,古川欽一：現代医療 26(7) 2117-22, 1994(一部改変）,44,安步乐克与其它药物联合使用,45,阿斯匹林：环氧化酶抑制剂抗血栓 氯吡格雷：ADP受体抑制剂 抗血栓 西洛他唑：磷酸二酯酶抑制剂扩血管、抗血栓 前列环素：腺苷环化酶激活剂-扩血管、抗血栓 安步乐克：5-羟色胺2受体抑制剂多靶点改善循环 （温和）抗血栓,药物作用机制,46,阿司匹林+安步乐克 氯比格雷+安步乐克 西洛他唑（贝前列素钠）+安步乐克 凯时+安步乐克 （抗血栓+改善循环） 有效改善组织缺血症状,药物的联合应用,47,安步乐克概要,组 成 1片中含盐酸