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如何选择外周T细胞淋巴瘤治疗方案医师网2013-08-01分享作者：解放军307医院淋巴头颈肿瘤科杨秋实仲凯励张伟京外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组疾病的统称，是具有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的5%15%。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中，包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS/PTCL-U）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK-/ALK+）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）、肠病相关性T细胞淋巴瘤（EATL）等。其中，PTCL-U和ALCL是PTCL最常见的两种亚型。而结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）通常不包含在内。PTCL的发病率具有地域和种族的差异。国际T细胞淋巴瘤计划是针对全部NK/T细胞全球发病情况的研究，截至2013年已经入组1314例患者，结果显示亚洲地区结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧美地区AITL和PTCL-NOS发病率较高，全组5年总生存（OS）率不到50%。由于PTCL的总体预后较差，其一线治疗一直是临床关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗的方案治疗，如EPOCH、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但总体疗效不佳。因此如何提高外周T张伟京教授细胞淋巴瘤一线诱导化疗的疗效值得医生思考。PTCL的发病率具有地域和种族的差异。国际T细胞淋巴瘤计划是针对全部NK/T细胞全球发病情况的研究，截至2013年已经入组1314例患者，结果显示亚洲地区结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）发病率较高，而欧美地区AITL和PTCL-NOS发病率较高，全组5年总生存（OS）率不到50%。由于PTCL的总体预后较差，其一线治疗一直是临床关注的热点。近年来选用高强度化疗治疗的方案治疗，如EPOCH、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但总体疗效不佳。因此如何提高外周T细胞淋巴瘤一线诱导化疗的疗效值得医生思考。传统化疗一线方案选择CHOP/CHOP样方案早在1993年，Meta分析结果就显示，2912例NHL患者中，208例PTCL患者有87%采用CHOP方案诱导化疗，中位化疗2周期，其中完全缓解（CR）率为57%，之后32%行自体造血干细胞移植，10%行异基因造血干细胞移植，5年OS仅为28.5%，无事件生存（EFS）率为18.4%。与其他一线治疗方案相比，疗效无明显差异，因此尽管疗效欠佳，CHOP方案仍作为当时的PTCL一线治疗方案。迄今CHOP 方案还是全球医生的一线治疗选择吗？近年在国际T细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻性多中心观察性研究COMPLETE结果显示，一线治疗选用化疗者占86%，其中选用CHOP或CHOP样方案占39%，仍然是PTCL一线治疗最多的选择。是否调整CHOP方案能够提高PTCL的疗效？德国高侵袭性非霍奇金淋巴瘤研究组入组343例T 细胞淋巴瘤患者，289例（ALCL ALK+78例、ALCL ALK-113例、AITL 28例、PTCL-U 70例）选用CHOP或CHOPE 方案，提示加用依托泊苷有利于改善生存，但除ALCL ALK+ 者，其他亚型PTCL 仍预后不良。根据以上结果，EPOCH方案有可能进一步提高CHOP 方案的疗效。Dunleavy 报道EPOCH方案治疗ALCL，其中ALK- 患者的15 年PFS 与ALK+ 患者基本一样，达70%，远高于常规CHOP方案。因此2013 年NCCN指南将EPOCH方案列入PTCL一线治疗。解放军307 医院采用EPOCH方案治疗71 例初治T 细胞淋巴瘤患者，其中可评价病例58例，包括NK/T 细胞淋巴瘤21例、ALCL 15 例 、血管免疫母细胞淋巴瘤9 例、PTCL-NOS 7例、蕈样霉菌病2例、皮肤CD4+T细胞淋巴瘤1例、肠病T细胞淋巴瘤1例。CR为53.6%，部分缓解（PR）为30.4%，疾病稳定（SD）为9%，疾病进展（PD）为14%，客观缓解率（ORR）为25%。2例治疗期间因肿瘤出血致死。远期疗效尚待评估，但是EPOCH近期疗效提高或带来远期生存获益。其他化疗方案左旋门冬酰胺酶我国学者应用含左旋门冬酰胺酶的方案治疗T细胞淋巴瘤积累的经验值得关注。2000年勇威本等报道21例难治性T细胞淋巴瘤患者，加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优于对照组，2年生存率分别为45.4%和0%。2009年又报道39例NK细胞淋巴瘤患者，3年和5年OS率均为66.9%，明显高于常规化疗。吉西他滨前期吉西他滨单药或多药联合方案的研究显示，虽病例数较少（不足20 例），但总反应率均达70%，高于常规CHOP方案。期临床试验采用PEGS 方案（顺铂、依托泊苷、吉西他滨和甲强龙），入组33 例PTCL 患者，79% 为初治病例，其中PTCL-NOS15 例、ALCL ALK- 4 例、AITL 6 例、其他8 例。2 年无进展生存（PFS）率为12%，OS 率为30%。不良反应包括5 例5 度感染合并3/4 度粒细胞减少、9 例4 度血液学毒性。Yao 等采用GemOD 方案（吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松）治疗24 例老年患者，ORR 25%，CR 12.5%，PR 12.5%， 中位OS为14 个月，EFS 为10 个月。总体来说，含吉西他滨方案治疗不良反应可耐受，但疗效尚不肯定。氟达拉滨Willam 等报道15例初治AITL，给予氟达拉滨联合环磷酰胺化疗4 周期以上，然后沙利度胺维持治疗，ORR 60%，CR 33%，3/4 度血液学毒性发生率为53%，3/4 度非血液学毒性为60%，中位OS 为18.2 个月，中位PFS 为7.9 个月。尽管ORR 不低，但生存时间短，未显示较CHOP方案更优。进一步分析显示，沙利度胺维持治疗未见明确疗效。双功能基烷化剂Damaj 等报道BENTLY 试验， 入组60 例PTCL 患者（主要是AITL 和PTCLNOS）。全组ORR 50%，CR28%，PFS 和OS 分别为4 个月和6个月，最常见不良反应为粒系减少、血小板减少和感染。苯达莫司汀对这两种类型表现出一定疗效，但是否适合于一线治疗有待探索。靶向治疗药物和新药研究方兴未艾近年来随着对淋巴瘤发病机制研究的深入，各种靶向药物和新药层出不穷。根据药物作用靶点和作用机制大体可分为：核苷类似物/ 通路抑制剂（如吉西他滨），HDAC 抑制剂（如缩肽），抗叶酸剂（如Pralatrexate），蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米），免疫调节剂（如来那度胺），单克隆抗体（如阿仑单抗），免疫 毒素/ 免疫偶联物（如地尼白介素），激酶抑制剂（如PDGFR 抑制剂），新生血管抑制剂（如抗VEGFR 抗体）。尽管新药很多，但大部分还处于临床研究阶段，仅适用于复发难治患者。目前能应用于PTCL 一线治疗的药物并不多，包括阿仑单抗、SGN-35、抗CD20 单克隆抗体及地尼白介素等。阿仑单抗前瞻性、多中心GITIL 研究将阿仑单抗联合CHOP 方案首次应用于PTCL的一线治疗。该研究入组24 例PTCL，给予皮下注射阿仑单抗 30 mg。17例达CR，1 例PR，6 例有稳定/渐进性疾病。中位随访16 个月，14 例生存，9 例死于疾病进展，1 例死于肺炎。最常见不良反应是4 级中性粒细胞减少和巨细胞病毒（CMV）再激活。2 年FFS 和OS 分别达48%和53%。研究表明，阿仑单抗联合CHOP 联合可行，缓解率较高，但应注意不良反应。Weidmann 等报道阿仑单抗联合FCD（ 氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星） 治疗PTCL，入组初治患者27 例，复发难治患者11 例。ORR 为61%，CR 为39%。在初治患者中位OS 为25.9 个月，PFS为11.8 个月； 复发难治患者的中位OS 为6.1 个月。最常见的3/4 级反应为白细胞减少（95%）和血小板减少（58%），12 例出现CMV 激活，仅2 例为CMV 疾病患者。治疗相关死亡率（18.4%）较高，提示阿仑单抗联合FCD 有效但毒性明显，需进一步研究探讨阿仑单抗与化疗治疗PTCL。国际、随机、对照期临床试验ACT-1 和ACT-2 研究分别入组年龄60 岁的初治PTCL 患者，采用阿仑单抗联合CHOP-14 方案治疗，60岁采用自体造血干细胞移植巩固。186 例患者中，ACT-1 可分析63 例（PTCL-NOS 和AITL为主），1 年PFS 54%，OS 为78%，优于常规方案。但加用阿仑单抗组度白细胞减少显著高于对照组，并有1 例患者因感染死亡。同样在阿仑单抗与EPOCH 方案联合治疗初治PTCL 的一项单中心期研究中，尽管中位OS 达到15.4 个月，但治疗相关死亡达10%（3/30例），CMV 感染率达53%。尽管联合阿仑单抗能提高疗效，但同时显著增加不良反应， 因此NCCN 指南尚未将阿仑单抗列入一线治疗。SGN-35SGN-35 已经在治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤的期临床研究中表现出较好疗效，ORR 达86%，CR 达57%。中位缓解时间为13.2 个月，而达CR 患者的中位缓解时间尚未达到， 中位PFS 为14.6 个月， 中位OS 尚未达到。那么SGN-35 对于PTCL初治患者是否能够获得更好的疗效？ 2012 年ASH 会议已报道，SGN-35 联合CHOP 方案治疗PTCL 的多中心、开放期试验已开始，结果值得期待。抗CD20 单克隆抗体利妥昔单抗是治疗B 细胞淋巴瘤的一线治疗药物。B 细胞是血管免疫母细胞淋巴瘤发病机制之一，因此利妥昔单抗可尝试用于AITL 患者。GELA 研究组2011 年报道RAIL 研究，入组25 例6080 岁、ECOG2分的初治AITL患者。11 例（44%）达CR，9 例（36%）达PR，0 例PD 。中位随访25个月，2 年PFS 为42%，2 年OS为62%。尽管加用利妥昔单抗未明显增加CHOP 方案毒性，但有效率和长期生存结果并未明显优于常规CHOP 方案。地尼白介素地尼白介素是一种重组融合蛋白，包含白喉霉素肽序列和重组白介素2。一项地尼白介素治疗初治PTCL 的期研究显示，49 例患者ORR 达到65%，OS 达63.3%， 在研究结束时中位OS 仍未达到，疗效优于常规CHOP 方案。值得注意的是，3 例发生治疗相关死亡，7 例因毒性反应退出试验，包括过敏反应性肺炎、肝功能损害、心跳骤停和肿瘤