米非司酮治疗子宫肌瘤课件

米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性多中心随机对照临床研究,北京大学第一医院 首都医科大学北京朝阳医院 北京大学第三医院 北京中日友好医院 上海复旦大学医学院附属妇产科医院 河北医科大学附属第二医院 山东大学齐鲁医院 山东省立医院,开始时间 2004年05月27日 结束时间 2006年07月07日,研究方法 随机、阳性药对照、多中心 分组方法 试验1组：米非司酮10mg； 300例 试验2组：米非司酮25mg； 100例 连续84天治疗 对照组： 抑那通3.75mg; 100例 每28天注射3.75mg，共3次,入选标准： （1）患者已被确诊子宫肌瘤，符合以下两个条 件之一者： 子宫肌瘤使子宫增大如孕10周或以上； 子宫肌瘤使子宫增大未达10周，但须伴有月经过多、 痛经、有压迫症状、贫血其中之一者。 （2）同意参加本试验并能按时随诊者。,排除标准： （1） 绝经后患者； （2） 单纯粘膜下子宫肌瘤者； （3） 高度怀疑子宫肌瘤有恶性变或有子宫内膜恶性病变； （4） 合并有附件肿物或有明显子宫内膜异位症者； （5） 凝血机能障碍而有出血倾向者； （6） 重度贫血患者（血红蛋白低于6克/每分升）； （7） 可疑妊娠或哺乳者； （8） 肝肾功能不全者； （9） 3个月内有GnRH-a或米非司酮治疗史者； （10）已知对GnRH-a类药物过敏者。,疗效判断标准 （1）主要疗效指标：子宫最大肌瘤体积的变化，并按子宫 最大肌瘤体积变化率定义临床主要疗效评定，临床主要疗效按以下三级评定： 显效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小30% 有效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小在10%-29%之间 无效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小10%或增大 （2）次要疗效指标： 与用药前相比用药后的红细胞计数、血红蛋白、红细胞比积改善情况。 临床症状的改善，包括月经量、压迫症状、痛经和非经期下腹痛的变化。,三组受试对象人口学情况比较（ITT） 米10mg组(n=286) 米25mg组(n=100) 抑那通组(n=189) 年龄(xSD) 43.41(5.73) 43.07(6.38) 42.75(5.63) (岁) 体重(xSD) 62.01(8.72) 60.98(6.72) 63.17(10.36) (kg) 身高(xSD) 160.66(4.29) 160.3(4.27) 161.59(4.35) (cm) 三组的年龄、体重和身高的差异，均无统计学意义。 说明三组资料具有可比性。,P 值 0.6557,P 值 0.3888,P 值： 0.1255,三组受试对象用药1个月发生闭经情况的比较N(%) 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 是 217( 76.41%) 72( 72.00%) 49( 55.06%) 否 67( 23.59%) 28( 28.00%) 40( 44.94%) 合计 284 100 89 P 值: 0.0005 两两比较： (控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异) 米非司酮10mg组-米非司酮25mg组 米非司酮10mg组-抑那通组 * 米非司酮25mg组-抑那通组,三组受试对象用药2个月后闭经情况比较N(%) 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg 抑那通组 是 241( 84.86%) 85( 85.00%) 77( 86.52%) 否 43( 15.14%) 15( 15.00%) 12( 13.48%) 合计 284 100 89 P 值: 0.9269,用药后肌瘤压迫症状、下腹疼痛和痛经情况 用药前后三组的肌瘤压迫症状和下腹疼痛发生率，均无统计学意义。 肌瘤压迫症状及下腹痛评分 三组用药后均比用药前发生率明显下降，自身前后配对比较均有极显著统计学差异（P0.0001）。说明三组的这两项症状在用药后都有明显缓解。 用药后少数未发生闭经的月经周期病例，均无痛经情况。,三组受试对象用药前最大肌瘤体积（cm3）的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 例数 285 100 89 中位数 36.92 38.41 30.35 P 值： 0.1284,三组受试对象用药前后最大肌瘤体积（cm3） 自身配对比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 例数 270 96 86 中位数 -10.15 -14.25 -12.99 （后-前） P 值 .0001 .0001 .0001,三组受试对象用药前后最大肌瘤体积（cm3） 变化率（%）的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 例数 270 96 86 中位数 -40.27 -42.59 -44.49 P 值： 0.1057,三组受试对象用药前后最大肌瘤变化率N（%） 分布的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 20% 38(14.07%) 15(15.63%) 5( 5.81%) 合计（例数） 270 96 86 P 值: 0.4907,三组受试对象用药前红细胞计数（1012/L）， 血红蛋白（g/L）和红细胞比积（%）的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 P 值 例数 284 99 89 4.21(0.46) 4.32(0.49) 4.19(0.46) 0.0803 120.46(21.11) 123.15(20.37) 118.1(21.15) 0.2604 37.03(6.28) 37.26(4.89) 36(4.85) 0.3218,红细胞计数 均值(标准差),血红蛋白 均值(标准差),红细胞比积 均值(标准差),组受试对象用药前后红细胞计数（1012/L） 自身配对和变化率（%）的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 269 95 86 0.32(0.51) 0.31(0.54) 0.38(0.53) P值 .0001 .0001 .0001 8.45(13.34) 8.07(13.48) 9.89(14.19) P值： 0.8820,用药后-用药前 例数,红细胞计数 均值（标准差）,变化率（%） 均值（标准差）,三组受试者用药前后 血清雌二醇水平（pmol/L）化和变化率(%)的比较 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 用药前 例数 276 96 88 93.85 88.51 92.05 用药后 例数 265 95 82 72.18 67 34.12 用药后-用药前 例数 263 94 82 -16 -17.68 -46.02 统计量(P值) .0001 .0001 .0001 用药后-用药前 变化率(%) 中位数 -20.44 -21.67 -60.83 P 值： .0001 两两比较：(控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异) 1组-2组 1组-3组 * 2组-3组 *,雌二醇水平（pmol/L） 中位数,雌二醇水平（pmol/L） 中位数,雌二醇水平（pmol/L） 中位数,安全性,与药物有关的不良反应 对糖皮质激素的影响 对肝功能的影响,三组受试者用药前后血清皮质醇水平变化的比较（nmol/L） 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 用药前 例数 277 95 88 中位数 309.57 304.04 319.24 用药后 例数 265 94 82 中位数 287.46 306.52 271.7 用药后-用药前 例数 262 92 82 中位数 5.53 -21.17 -29.71 P值 0.3597 0.957 0.194,用药前 三组血清皮质醇值均正常， 用药后 超过正常范围（138690nmol/L）的升高共有6例， 米非司酮10mg组 1例，323 nmol/L 807 nmol/L， 米非司酮25mg组 3例，373 nmol/L 821 nmol/L， 676 nmol/L 828 nmol/L， 419 nmol/L 900 nmol/L， 抑那通组 2例， 509 nmol/L 741 nmol/L， 420 nmol/L 2618 nmol/L。 除抑那通组有一例极显著的升高外，其他都为轻度的升高， 有的中心血清皮质醇的正常范围定为281914 nmol/L， 而且血清皮质醇一天内的波动很大，抑那通并无抗皮质激素作用， 也出现了两例用药后的血清皮质醇显著升高，故判断米非司酮组用药后的 4例血清皮质醇轻度升高无临床意义。,对肝功能的影响 本研究中3组在用药后出现超过正常范围的异常值（45U/L）有28例（米非司酮10mg17例，米非司酮25mg6例，抑那通组5例） 根据以往26年国内外米非司酮临床广泛使用的经验，有个别患者出现肝功能指标之一血谷丙转氨酶（ALT）的升高，但升高的程度不大，大多数在100U/L以内，停药后均能在一个月内恢复正常，不留后遗症。其他的肝功能指标未见异常。 按已公认的用药后ALT不超过正常值的1.5倍（100U/L）不作为异常处理。但无一例上升超过100U/L。,与药物相关不良事件 抑那通组 对血雌激素水平抑制作用明显。患者发生低雌激素引起的潮热、出汗、情绪变化和阴道干涩症状较米非司酮组明显增多。 米非司酮组 较多出现消化道症状。大多数的不良事件程度较轻，患者能够耐受，不须处理。 因不良事件而造成退出试验的例数很少，米非司酮10mg组3例( 1.05%)米非司酮25mg组1例( 1%)抑那通组1例( 1.12%)，三组发生导致脱落不良事件的病例数之间无明显差异。,三组受试者药物相关不良事件发生率的比较N(%) 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 例数 287 100 89 发生率 39( 13.59%) 17( 17.00%) 29( 32.58%) P 值: 0.0002 两两比较：(控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异) 米非司酮10mg组-米非司酮25mg组 米非司酮10mg组-抑那通组 * 米非司酮25mg组-抑那通组,米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照确证性临床研究,北京大学第一医院 首都医科大学北京朝阳医院 北京中日友好医院 上海复旦大学医学院附属妇产科医院,开始时间 2009年08月19日 结束时间 2011年01月10日,研究方法 多中心、随机、双盲、安慰剂对照确证性临床研究 分组方法 试验组： 米非司酮10mg： 66例 安慰剂组： 66例 连续84天治疗,入选标准： （1）患者已被确诊子宫肌瘤，B超检查肌瘤的长、宽、厚度均大于3cm并且小于7cm者（换算成肌瘤体积为14cm3180 cm3之间，肌瘤体积计算：体积(cm3)=长度x宽度x厚度x 0.5236）；如果部分径线不在37cm之内，但只要总体积在14cm3180 cm3之间也可入选。 。 （2）同意参加本试验并能按时随诊者。,子宫内膜厚度检查 用药前后通过盆腔B超检查子宫内膜厚度 （治疗后子宫内膜达1.2cm以上时需做内膜病理检查）,两组用药前后子宫最大肌瘤体积（cm3）变化情况 FAS PP 项目 对照组 试验组 对照组 试验组 用药前 N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 56.43(41.13) 42.89(32.78) 55.72(42.85) 42.20(33.07) Min, Max 7.88,184.85 10.96,184.54 7.88,184.85 10.96,184.5 Md(Q3-Q1) 44.74(61.28) 32.56(28.06) 41.94(63.77) 30.53(28.00) 用药前对数值 N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 3.77(0.75) 3.55(0.62) 3.74(0.78) 3.53(0.62) Min, Max 2.06,5.22 2.39,5.22 2.06,5.22 2.39,5.22 Md(Q3-Q1) 3.80(1.26) 3.48(0.84) 3.74(1.37) 3.42(0.86) 用药后 N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 55.32(39.27) 38.90(39.96) 53.08(39.24) 36.63(36.84) Min, Max 8.85,181.86 4.29,199.39 8.85,181.86 4.29,199.39 Md(Q3-Q1) 43.25(36.47) 24.96(30.08) 41.67(38.43) 23.63(27.43) 用药后对数值 N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 3.77(0.72) 3.28(0.87) 3.72(0.73) 3.25(0.83) Min, Max 2.18,5.20 1.46,5.30 2.18,5.20 1.46,5.30 Md(Q3-Q1) 3.77(0.80) 3.22(1.02) 3.73(0.90) 3.16(1.00) 用药前-后 N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) -1.11(23.36) -4.00(20.63) -2.64(22.70) -5.57(18.78) Min, Max -126.27,75.32 -34.54,88.53 -126.27,34.09 -34.54,88.53 Md(Q3-Q1) 0.00(11.30) -6.88(14.74) 0.80(12.33) -7.14(13.31) 配对t检验(P) -0.38(0.7084) -1.53(0.1323) -0.85(0.3964) -2.22(0.0307) 变化率（） N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 6.49(36.24) -12.13(51.29) 5.17(35.20) -13.49(51.60) Min, Max -87.58,139.31 -82.24,170.48 -87.58,139.31 -82.24,170.48 Md(Q3-Q1) 0.00(29.09) -23.89(40.40) 0.97(32.39) -24.34(37.59) 注：变化率（%）=（治疗后体积-治疗前体积）/治疗前体积100%,在FAS人群中，对照组最大肌瘤变化率（95%可信区间）为-1.98（-13.0611.63）%，试验组为-25.92（-34.95-15.63）%，说明对照组治疗后比治疗前平均缩小了1.98%，试验组平均缩小了25.92%。 在PP人群中，对照组最大肌瘤变化率（95%可信区间）为-1.98（-13.93 11.63）%，试验组为-26.66%（-35.60-16.47）%，说明对照组治疗后比治疗前平均缩小了1.98%，试验组平均缩小了26.66%。,两组血红蛋白治疗前后的变化比较（gL） FAS PP 项目 对照组 试验组 对照组 试验组 治疗前 N(Missing) 61(1) 62(0) 53(1) 56(0) Mean(SD) 121.07(17.06) 123.42(17.01) 119.75(17.30) 123.20(17.54) 治疗后 N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1) Mean(SD) 120.81(15.58) 131.23(13.04) 119.77(15.89) 130.91(13.73) 治疗后-前 N(Missing) 61(1) 62(0) 51(3) 55(1) Mean(SD) -0.05(5.85) 7.81(12.15) 0.16(6.22) 8.00(12.61) 配对t检验(P) -0.07(0.9479) 5.06(0.000) 0.18(0.8577) 4.71(0.000) 秩和检验 20.61 0.0000 15.21 0.0001,两组红细胞计数治疗前后的变化（1012L） FAS PP 项目 对照组 试验组 对照组 试验组 治疗前 N(Missing) 61(1) 62(0) 53(1) 56(0) Mean(SD) 4.28(0.33) 4.27(0.39) 4.23(0.32) 4.28(0.39) Min , Max 3.60,5.04 3.33,5.41 3.60,5.04 3.33,5.41 Median 4.26 4.24 4.22 4.24 治疗后 N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1) Mean(SD) 4.27(0.33) 4.49(0.41) 4.24(0.32) 4.49(0.42) Min , Max 3.57,5.00 3.81,5.53 3.57,5.00 3.81,5.53 Median 4.25 4.44 4.21 4.43 治疗后-前 N(Missing) 61(1) 62(0) 51(3) 55(1) Mean(SD) -0.00(0.22) 0.22(0.32) 0.00(0.24) 0.22(0.32) Min , Max -0.52,0.68 -0.79,1.33 -0.52,0.68 -0.79,1.33 Median 0.00 0.17 0.01 0.18 配对t检验(P) -0.10(0.9171) 5.41(0.000) 0.12(0.9058) 5.01(0.000),两组红细胞比积治疗前后变化（%） FAS PP 项目 安慰剂组 试验组 安慰剂组 试验组 基线 N(Missing) 61(1) 61(1) 53(1) 55(1) Mean(SD) 36.83(3.90) 37.19(3.95) 36.48(3.95) 37.09(4.03) Min, Max 23.90,43.40 25.90,47.10 23.90,43.40 25.90,47.10 Md(Q3-Q1) 37.40(4.90) 37.60(5.30) 37.00(4.70) 37.60(5.70) 治疗结束 N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1) Mean(SD) 36.62(3.90) 39.19(3.25) 36.34(4.01) 39.05(3.39) Min, Max 27.30,43.30 0.50,47.30 27.30,43.30 30.50,47.30 Md(Q3-Q1) 37.30(5.40) 39.40(3.30) 36.75(5.35) 39.40(3.90) 治疗结束-基线 N(Missing) 61(1) 61(1) 51(3) 54(2) Mean(SD) -0.18(2.13) 2.00(3.12) -0.10(2.19) 2.04(3.22) Min, Max -5.80,4.40 -3.00,14.00 -5.20,4.40 -3.00,14.00 Md(Q3-Q1) 0.00(2.00) 1.00(3.50) 0.40(2.60) 1.15(3.50) 配对t检验(P) -0.65(0.5151) 5.01(0.0000) -0.33(0.7460) 4.66(0.0000) ,闭经发生情况 治疗期间 完全闭经发生率 试验组 77.42% 对照组 11.48% 每月来月经的发生率 试验组 9.68% 对照组 73.77% 两组比较有明显统计学差异，试验组明显优于对照组。,1例严重不良事件报告 试验组有1例（1中心药物编号11的受试者），37岁，患子宫肌瘤6年，因一个月来肌瘤长大就诊。动员手术患者不愿意。要求参加本试验。因符合纳入标准故同意参加本试验， 服药后28天开始出现下腹痛来诊，超声检查子宫肌瘤增大，局部明显压痛。体温37.2、WBC及中性核高。初步诊断为子宫肌瘤退行性变，紧急揭盲为米非司酮治疗组.2010年7月27日收住院， 观察2天后手术剔除子宫肌瘤，病理诊断为子宫平滑肌瘤，玻璃和红色性变，手术剔除肌瘤，术后恢复良好。 与试验药物关系：可能有关。,分析： 文献中有关于米非司酮治疗子宫肌瘤期间，个别患者发生肌瘤退行性变的报告，其临床表现为肌瘤的体积增大，肌瘤硬度变软