呼吸重症感染有关问题的探讨（孙向东课件）

呼吸重症感染有关问题探讨 优化抗生素治疗,蚌埠三院 孙向东,优化抗生素治疗的最终目标,最大限度地发挥现有抗菌药物的作用 遏制细菌耐药性的快速发展,降阶梯治疗策略 起始适当的广谱抗生素治疗 其后跟随合理的抗生素降级治疗,适当初始治疗的要点,及时的抗生素治疗 充分的抗生素治疗 抗菌谱 特定环境和人群的耐药特点 剂量及给药方法 联合用药,不适当初始治疗的概念,不充分的抗生素治疗 选用的抗生素不能覆盖感染致病菌 致病菌对选用的抗生素耐药 抗生素剂量不足或给药方案不当 需要联合用药时未联合用药 延迟的抗生素治疗,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.,起始充分抗生素治疗降低医院感染死亡率,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,死亡率 (%),p0.001,p0.001,在一项针对重症监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中， 起始接受适当抗生素治疗患者的死亡率降低,起始不充分抗生素治疗增加ICU中HAP或菌血症患者的死亡率,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*HAP患者*菌血症患者,Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.,Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,多项针对VAP的研究表明，大部分耐药 菌的出现与初始抗生素治疗不充分有关,初始治疗不充分与抗生素耐药密切相关,% 不适当初始治疗过程中耐药致病菌的出现比例,延迟治疗对VAP预后的影响,ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗 Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,延迟治疗对VAP预后的影响,IDAAT：满足VAP的诊断标准后，治疗延迟24小时,Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268.,经验性广谱抗生素治疗的受益群体,HAP VAP 菌血症 严重败血症(包括细菌和真菌病原体) 重症社区获得性肺炎 脑膜炎,开始经验性治疗前应考虑的因素-1,患者特点： 机械通气时间和VAP发生的时间 感染严重程度 基础疾病 近期抗生素使用情况 当地细菌药敏和流行病学资料： 特定地区特定人群VAP的致病原构成状况 常见致病菌的耐药情况,开始经验性治疗前应考虑的因素-2,选用何种抗生素？是否需要联合用药？ 良好的组织分布 充分覆盖所有可能的致病菌 延缓耐药性的发生 联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应叠加 合理的抗生素给药方案 及时留取病原学检查标本,适当的初始经验性治疗,根据本单位的致病原流行病学资料， 一开始即应用广谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取联合用药 合理的抗生素给药方案 常用的治疗方案,根据临床疗效和病原学检测结果调整治疗方案,调整治疗方案 没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗 对耐药致病菌选用针对性更强的治疗 缩短疗程或终止治疗 分析初始治疗疗效不佳的原因 注意其他部位感染的存在 鼻窦 腹腔 静脉导管 重复培养或纤维支气管镜检查,关于抗生素干预策略的争议,More than it might seem?,理论依据,回复突变理论： 与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势 针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的选择压力之后，将逐渐在细菌的繁殖过程中消退 不同抗菌药物的耐药机制各不相同 在一种抗菌药物使用过程筛选出来的耐药突变株可被另一种耐药机制不同的抗菌药物所杀灭,头孢吡肟替换第3代头孢菌素：,比利时Antwerp医院 1994-1999年,97年策略性换药,肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化,哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶： 肺炎克雷伯杆菌对TZP和CAZ耐药率的变化,Rice, et al. Clin Infect Dis. 1996;23:118.,AMINOGLYCOSIDE CYCLING:,Baseline,Gent12mo,Gent 51mo,% Resistance,Gerding D,AJM,1985,79 (Suppl)1A:s1-s7 Gerding D. ICHE 2000:21 (Suppl):S12-S17.,Minneapolis Veterans Administration Medical Center,USA,MICU(16 beds),University Hospital of Bordeaux,Farnce,Bordeaux AB Rotation,Period: 1995-1996 Antibiotics: widespread use of CAZ&CIP,Period: 1995-1996 Antibiotics: restriction of CAZ monthly antibiotic rotation without favoring any one antibiotic,Gruson,AJRCCM 2000;162:837-843,P0.01,Long-term Impact of Cycling on the Incidence of VAP,*P = .002,Gruson Crit Care Med 2003;31(7)1908-14,The Incidence of Late-onset VAP: Long-term Cycling,*P = .02,Gruson Crit Care Med 2003; 31(7)1908-14,The Incidence of Early Onset VAP after Long-term Cycling,*P = .02,Gruson CCM 2003; 31(7)1908-14,No Rotation Rotation,Quarterly Scheduled Antibiotic Changes: Surgical ICU, University of Virginia,Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108,Surgical ICU, University of Virginia,Impact of Antibiotic Cycling on the Incidence of Antibiotic-resistant Pathogens:,rGPC:antibiotic-resistant Gram-positive cocci rGNR:antibiotic-resistant Gram-negative bacilli,Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108,Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality :,Raymond DP. Crit Care Med 2001:29; 1101-1108,Surgical ICU, University of Virginia,USA,新的干预策略可能带来的好处,可能有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某种耐药问题； 可能有助于降低一定环境内G-杆菌的耐药背景 可能有助于降低ICU中VAP的发病率 可能有助于降低多药耐药G-杆菌脓毒血症的发病率 可能有助于提高ICU中抗生素处方的有效率 可能有助于降低ICU患者的总体死亡率,Masterton RG, JAC,2005;55, 15,Not all studies show similar efficacy！,争议焦点,抗生素交叉耐药的存在可能影响抗生素干预策略的效果，后一周期的抗生素也许并不能清除前一周期产生的耐药菌 在一定环境下，较长时间的同类抗生素暴露可能会产生更高的耐药菌选择和定植压力,既往相关研究存在的问题,研究人员对循环策略的依从性差 绝大多数研究仅限于单个ICU 绝大多数研究完全依赖于临床的细菌培养结果，而没有采取主动的调查性培养 分析耐药率时没有区分定植菌与致病菌 缺乏对于定植菌的专门分析 缺乏随机和对照 研究过程没有排除其他医院感染控制技术和耐药防治对策的干扰,指导合理用药和防止耐药的新理论,PK/PD理论 MPC理论,Slide no,33,PK/PD 理论,Pharmacokinetics (PK) serum concentration profile penetration to site of infection Pharmacodynamics (PD) susceptibility MIC/MBC (potency) concentration- vs. time-dependent killing persistent (post-antibiotic) effects (PAE),Patterns of Antibacterial Activity,Pattern Pharmacodynamic correlate Time-dependent killing Time above MIC and minimal to moderate (TMIC) persistent effects Time-dependent killing AUC/MIC ratio and prolonged persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratio killing and prolonged or persistent effects Cmax/MIC ratio,Time (hours),Concentration,MIC,0,Cmax/MIC：8-10 Aminoglycosides Fluoroquinolones,AUC/MIC：25 for less severe infections， 125 for more severe infections Vancomycin Fluoroquinolones,Time MIC： 40-50% -lactams Macrolides,PK/PD Parameters,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 TimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK / PD Parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MIC：为MIC90值,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,39,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC),抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类