规范化抗栓治疗策略课件

ACS 规范化抗栓治疗策略,1,急性冠脉综合征(ACS),急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征 ACS的病理机制: 冠状动脉粥样斑块破裂，血栓形成导致病变血管不同程度堵塞 血管痉挛 微血管栓塞,中华心血管病杂志 2007;35:295-304.,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:59-68. Davies MJ. Heart 2000;83:361-366.,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,动脉血栓： 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗,静脉血栓： 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,Gross PL, et al. Clin Pharmacol 451:914-8.,5,CK- MB or Troponin,Troponin or not,非ST段抬高的ACS （UA/NSTEMI）,ST段抬高心肌梗死 （STEMI）,急性冠脉综合征(ACS)的临床分类,非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS) 不稳定心绞痛(UA ) : 静息、初发、恶化劳力型 非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI) ST段抬高心肌梗死(STEMI),中华心血管病杂志 2007;35:295-304.,ACS病例,PCI术后,STEMI病例,PCI术后,ACS治疗措施,抗栓治疗 再灌注治疗（溶栓、PCI和CABG） 其它药物：他汀、ACEI/ARB、-受体阻滞剂、硝酸酯等,ACS抗栓治疗,抗血小板药物 抗凝药物,FDA批准的 口服抗血小板药物,双嘧达莫,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,半个世纪以来抗血小板药物的发展,不同抗血小板药物的作用靶点,Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res 2007;100:1261-1275. Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.,PAR:蛋白酶活化受体 PDE:磷酸二酯酶 PG:前列腺素TXA2：血栓素A2 AA：花生四烯酸COX：环氧酶 GP:糖蛋白 cAMP:环磷酸腺苷 cGMP:环磷酸鸟苷,ACS如何使用抗血小板药物,早用、晚用哪个更合理？ 具体方案？,2011ESC NSTEACS指南建议： 一旦诊断ACS，应立即给予抗血小板治疗,Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,不断积累的证据显示，到达导管室前给予 抗血小板药物预处理可带来显著临床获益,所谓预处理是指在到达PCI导管室之前给予氯吡格雷等抗血小板药物负荷剂量治疗，包括： 急救医生在院前处方 或在转诊医院处方 或转运至PCI中心途中处方,Drler J, Edlinger M, Alber HF, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61. Koul S, Smith JG, Scherstn F, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97. Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16.,早期获益,长期获益,预处理治疗，可有效改善PCI术前冠脉通畅率,荟萃分析：多变量校正分析提示，相比无预处理组，氯吡格雷预处理可显著增加PCI术前TIMI血流2/3级患者比例【OR=1.51(1.31-1.74), P0.0001】；经另2种方法严格校正后结果保持一致。,Vlaar PJ, Svilaas T, Damman K, et al. Circulation. 2008;118(18):1828-36.,该荟萃分析共纳入26项随机对照研究，涉及8429例行PPCI治疗的STEMI患者，所有患者均接受肝素与阿司匹林预处理。其中4114例患者在初始冠脉造影前接受氯吡格雷负荷治疗(氯吡格雷预处理组)，余4315例未接受氯吡格雷预处理。氯吡格雷负荷剂量为600mg 或300mg。,* 校正年龄、性别、糖尿病史、高血压史、肝素剂量(高剂量 vs 低剂量)、症状持续时间、吸烟及研究发表年限； *将所有基线特征变量进行配对； # 随访时间为院内至PCI术后42天。,氯吡格雷负荷时间越早，临床获益越显著,Drler J, Edlinger M, Alber HF, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.,为一项多中心、前瞻性登记研究，共纳入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例接受氯吡格雷预处理，4320例未接受氯吡格雷预处理。主要研究终点为自PCI医院出院时的不良事件，包括死亡、大出血、缺血性卒中、再次心梗、阶段性PCI。,氯吡格雷预处理：在院前或在转诊医院或在转运至PCI中心途中给予氯吡格雷负荷治疗 无氯吡格雷预处理：在PCI术中或术后给予氯吡格雷,到达PCI导管室之前负荷氯吡格雷 (预处理组) 的院内死亡、再梗或卒中风险均显著低于术中或术后负荷组。,氯吡格雷预处理降低行PCI患者院内死亡风险达40%,氯吡格雷预处理相比无预处理组可显著降低院内死亡风险；经严格校正后，氯吡格雷预处理仍可使院内死亡风险降低达40%。,Drler J, Edlinger M, Alber HF, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.,氯吡格雷预处理,无氯吡格雷预处理,院内死亡率(%),院内死亡 RRR=40% OR=0.60(0.35-0.99) P=0.048,(在院前或在转诊医院或在转运至PCI中心途中给予氯吡格雷负荷治疗),(在PCI术中或术后给予氯吡格雷),多变量校正分析 *,* 校正变量：心源性休克、复苏、既往MI、干预年限、性别、年龄、糖尿病、ASA/肝素预处理、GPI预处理、二次转运、疼痛发作到PCI的时间、导管室应用GPI。 RRR=相对风险降低 OR=比值比,氯吡格雷预处理，可实现PCI患者长期临床获益,到达PCI导管室前负荷氯吡格雷（预处理）可显著降低行PPCI的STEMI患者30天及1年死亡或MI风险,Koul S, Smith JG, Scherstn F, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97.,为一项多中心、前瞻性登记研究，共纳入13847例行PPCI的STEMI患者，其中9813例接受氯吡格雷预处理(上游负荷治疗)，4034例未接受氯吡格雷预处理。随访1年，主要研究终点为1年死亡与MI联合终点。,* 校正变量：年龄，性别，糖尿病，高血压，吸烟，肝素、GPI及LMWH上游治疗，既往MI、痴呆、肿瘤、心衰及肾衰竭，收诊医院，研究年限，心源性休克。,氯吡格雷预处理带来的获益呈逐年增长趋势,SCAAR研究：随着研究年限更近，接受氯吡格雷预处理的患者比例越高，1年死亡风险的降低更加显著。,Koul S, Smith JG, Scherstn F, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2989-97.,为一项多中心、前瞻性登记研究，共纳入13847例行PPCI的STEMI患者，其中9813例接受氯吡格雷预处理(上游负荷治疗)，4034例未接受氯吡格雷预处理。随访1年，主要研究终点为1年死亡与MI联合终点。,2003-2008年间，接受氯吡格雷预处理的患者比例不断增加,时间趋势亚组分析：氯吡格雷预处理始终能降低1年死亡风险，且获益呈逐年增长趋势,1年死亡风险,HR,最新大规模荟萃分析： 氯吡格雷预处理可显著降低主要心脏事件风险,RCTs结果(n=8608)：氯吡格雷预处理 vs. 无预处理可显著降低主要心脏事件(MI、卒中或紧急血运重建)风险【9.83% vs. 12.35%, OR=0.77(0.66-0.89), P0.001】,关于主要心脏事件，其中观察性研究与RCTs的结果一致： 对RCTs的观察性分析(n=10945)*：OR=0.90(0.60-1.36), P=0.62 观察性研究(n=18261)：OR=0.70(0.56-0.88), P=0.002,* 纳入随访1年者,Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16.,该荟萃分析共纳入7篇RCTs、2篇对RCTs的观察性分析及6篇观察性研究 ，涉及37814例计划行心导管检查和/或PCI术的CAD患者。氯吡格雷预处理定义为PCI或心导管检查前给予300mg负荷剂量，或PCI术前至少5天给予75mg维持剂量。无预处理组实际为行PCI术2小时内或PCI术后即刻给予氯吡格雷负荷剂量。平均随访时间192天 (7-365天)。,最新大规模荟萃分析： 氯吡格雷预处理不增加大出血风险,RCTs结果(n=8608)：氯吡格雷预处理 vs. 无预处理未显著增加大出血风险【3.57% vs. 3.08%, OR=1.18(0.93-1.50), P=0.18】,关于大出血，对RCTs观察性分析及观察性研究与RCTs的结果一致： 对RCTs的观察性分析(n=10971)*：OR=0.92(0.54-1.57), P=0.75 观察性研究(n=18261)：OR=1.13(0.58-2.19), P=0.72,* 纳入随访30天者,Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16.,该荟萃分析共纳入7篇RCTs、2篇对RCTs的观察性分析及6篇观察性研究 ，涉及37814例计划行心导管检查和/或PCI术的CAD患者。氯吡格雷预处理定义为PCI或心导管检查前给予300mg负荷剂量，或PCI术前至少5天给予75mg维持剂量。无预处理组实际为行PCI术2小时内或PCI术后即刻给予氯吡格雷负荷剂量。平均随访时间192天 (7-365天)。,ATLANTIC研究：替格瑞洛,探索STEMI行直接PCI的患者术前启动替格瑞洛的时机 评估院前 vs. 院内开始替格瑞洛治疗对心肌再灌注的影响,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22 本研究由Astrazeneca公司支持,ATLANTIC：研究设计,导管室 DOOR,PCI,症状发作,R,替格瑞洛 180 mg,医疗接触,安慰剂,替格瑞洛 180 mg,安慰剂,LD1,LD2后 12小时,开始维持剂量,替格瑞洛 90 mg BID,鞘管插入,PCI术前,冠脉造影,LD2,双盲期,30天积极治疗期,7天随访,院前,导管室,拟行PCI的 STEMI 患者 N=1770,手术结束,诊断,PCI术后1小时,ECG,Montalescot G, et al. Am Heart J 2013;165:515-22,院前 vs 院内启动替格瑞洛：仅相差31分钟,Supplement to: Montalescot G, van t Hof AW, Lapostolle F, et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1407024,LD1：替格瑞洛第1次负荷量 LD2：替格瑞洛第2次负荷量,症状发作,随机,ECG 院前,ECG PCI前,冠脉造影,31min,院前 vs 院内提前31分钟使用替格瑞洛 降低了术后24小时和30天支架血栓,术后30天内确定的支架血栓发生率,24h,P=0.008,30天,P=0.02,81% p=0.02,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,发生血栓事件的患者百分比（%）,院内替格瑞洛,院前替格瑞洛,ATLANTIC结论及意义,ATLANTIC探索STEMI患者PCI术前抗栓治疗的时机：替格瑞洛可灵活用于院前或院内，不增加出血风险 ATLANTIC为指南推荐PCI术前尽早启动抗血小板治疗提供了证据支持,Montalescot G, et al. NEJM.org. September 1, 2014,ACS一旦确诊，抗血小板治疗 应尽早启动,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志. 2012;40:1-7. Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:12241232 Mehta SR et al. Lancet 2001;358:527533; Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:24112420; Cannon CP, et al. Lancet 2010; 375: 28393 Gilles Montalescot, et al. N Engl J. 2014; 10.1056: 1-12,如何选择抗血小板药物？2014ESC指南的重要更新,提升了新型口服抗血小板药物的地位 调整了对GP IIb/IIIa拮抗剂的推荐 强调STEMI患者首次医疗接触时启动口服抗血小板药物 PCI术后双抗治疗持续时间更加合理,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南： 对NSTE-ACS患者的抗血小板治疗推荐,2010 ESC/EACTS指南,2014 ESC/EACTS指南,提升了新型口服抗血小板药物的地位，氯吡格雷“退居二线”,Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555 Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南： 对STEMI患者的抗血小板治疗推荐,2010 ESC/EACTS指南,2014 ESC/EACTS指南,提升了新型口服抗血小板药物的地位，氯吡格雷“退居二线”,Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555 Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,指南提升新型口服抗血小板药物的证据基础,PLATO TRITON-TIMI-38,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,PLATO：研究设计,180-mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI . 300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定 PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。,90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300-mg 负荷剂量,75 mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要终点: 心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点: 首次发生的任何主要出血事件,N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*),24h,第1月,第3月,第6月,第9月,第12月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,随机, 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,PLATO：与氯吡格雷相比， 替格瑞洛显著降低主要终点事件达16%,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,HR:0.84(0.75-0.94); P=0.0025,ARR：绝对风险降低 RRR：相对风险降低 NNT：预防1例事件需治疗的患者数,PLATO：与氯吡格雷相比， 替格瑞洛显著降低心血管死亡率达21%,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,替格瑞洛组(n=9,333),氯吡格雷组(n=9,291),两组均包含阿司匹林,HR 95%CI 0.79 0.69-0.91,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,随机后时间(月),心血管死亡累积发生率(K-M%),5.1%,4.0%,ARR：绝对风险降低 RRR：相对风险降低 NNT：预防1例死亡需治疗的患者数,PLATO：替格瑞洛降低心血管事件的同时 没有增加主要出血风险,两组均包含阿司匹林,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057,TRITON-TIMI-38：普拉格雷 vs 氯吡格雷 降低了主要终点事件，但增加了出血风险,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,13608例ACS 和计划行 PCI者，随机给予氯吡格雷术前300mg 负荷，术后75mg；或普拉格雷术前60mg负荷，术后10mg，随访12个月。主要终点：CV死亡、MI和卒中的复合终点,NNT：预防1例事件需治疗的患者数,NNH：引起1例事件所需患者数,TRITON-TIMI-38临床净获益事后分析： 三类人群使用普拉格雷心血管获益未能大于出血风险,总体, 60 kg, 60 kg, 75岁,75岁,否,是,0.5,1,2,既往卒中/TIA,年龄,体重,Risk (%),+ 37,-16,-1,-16,+3,-14,-13,普拉格雷更好,氯吡格雷更好,HR,Pint = 0.006,Pint = 0.18,Pint = 0.36,净获益事后分析，三类人群心血管获益未能大于出血风险： 既往卒中/TIA者、年龄75岁者、体重60kg者,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,基于TRITON-TIMI-38研究，指南提升了普拉格雷推荐地位，同时强调三类人群限制使用,普拉格雷禁用于之前有卒中或TIA的患者。 普拉格雷通常不推荐用于年龄75 岁的患者。 如果年龄75 岁或体重60kg的患者确实需要使用普拉格雷，处方医生需认真评估患者的风险-获益，使用60mg负荷剂量后，维持剂量降至5mg,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,基于PLATO研究，指南提升了替格瑞洛推荐地位,Prasugrel is contraindicated in patients with prior stroke or TIA. Treatment with prasugrel is generally not recommended for patients of 75 years of age. If, after a careful individual riskbenefit evaluation by the prescribing physician, treatment is deemed necessary in the 75 years age- or lowbody weight (,60 kg) groups then, following a loading dose of 60 mg, a reduced maintenance dose of 5 mg should be prescribed. Alternatively, ticagrelor can be administered. 相反，替格瑞洛可用于（之前有卒中/TIA的患者，年龄75岁的患者和体重60kg的患者）。,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,新指南调整了对GP IIb/IIIa拮抗剂的推荐,下调了NSTE-ACS患者中GP IIb/IIIa拮抗剂的推荐等级 明确NSTE-ACS患者不推荐GP IIb/IIIa抑制剂预治疗，因为获益不明确 针对STEMI患者，不再推荐常规GP IIb/IIIa抑制剂预治疗，强调高风险转运PCI者进行GP IIb/IIIa抑制剂预治疗,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 和2010 ESC/EACTS心肌血运重建指南 对GP IIb/IIIa抑制剂推荐的比较,Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555 Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南明确推荐： STEMI患者应该在首次医疗接触时给予P2Y12抑制剂,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,指南回顾ACCOAST研究：造影前普拉格雷预治疗较安慰剂未能降低术后主要终点事件，但增加了出血风险,Montalescot G et al. N Engl J Med 2013;369:9991010,46,术前启动普拉格雷 未能降低术后7天和30天的临床事件,入选NSTE-ACS患者，n=4033，造影前普拉格雷30mg vs 安慰剂；PCI术前普拉格雷30mg vs 普拉格雷60mg（启动普拉格雷治疗到冠脉造影时间4.4小时） 主要终点：术后7天或30天CV死亡、MI、卒中、紧急靶血管重建或需GPIIb/IIIa抑制剂治疗 主要出血事件：依据TIMI标准定义的大出血（无论是否与CABG相关）,术前启动普拉格雷 增加了术后7天和30天的出血事件风险,主要终点事件患者百分比（%）,首次负荷量治疗后时间（天）,首次负荷量治疗后时间（天）,7天HR：1.01（0.82-1.24），P=0.93,30天HR：1.03（0.84-1.26），P=0.77,普拉格雷,安慰剂,主要出血事件患者百分比（%）,7天HR：2.69（1.13-6.40），P=0.02,30天HR：2.65（1.23-5.70），P=0.01,普拉格雷,安慰剂,指南推荐首次医疗接触时启动P2Y12受体抑制剂， 同时强调：冠脉解剖学诊断不明确者不推荐使用普拉格雷,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,新指南对PCI术后双抗治疗时间的推荐,稳定性冠心病患者： 植入DES后治疗时间从原来的6-12个月减少为6个月,急性冠脉综合征（ACS）患者： 继续推荐PCI术后持续DAPT治疗12个月,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,抗栓是ACS治疗的长期策略,ACS血栓事件年发生率很高 ACS死亡率逐年增高,研究显示：ACS患者死亡风险逐年增加,死亡率（%）,Tang EW, et al. Am Heart J 2007;153:29-35.,回顾性研究，于2000-2002年连续入选1143例进入CCU的ACS患者，其中39%为STEMI患者，39%为NSTEMI，22%为UA。评估ACS患者的4年存活状态与GRACE评分的相关性。,2014 ESC最新公布EPICOR-Asia研究： 亚洲ACS患者出院后至1年死亡率和总血栓事件率高,Yong Huo, et al. ESC 2014 poster.,EPICOR-Asia：亚洲多中心前瞻性观察性研究，入选12922例ACS患者，其中6616例（51.2%）为STEMI患者，2570例（19.9%）为NSTEMI患者，3736例（28.9%）为UA患者，随访2年。评估抗栓治疗管理模式对ACS患者预后的影响。该结果为随访1年的临床预后。,* 总血栓事件包括：STEMI、NSTEMI、UA、首发缺血性卒中 和肺动脉栓塞,降低ACS死亡率和血栓事件风险， 应依据指南规范口服抗血小板药物的长期管理,ACS患者PCI术后持续DAPT治疗1年,Windecker S, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu278,急性冠脉综合征（ACS）患者：,三种P2Y12受体抑制剂比较,66.305,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,Hamm CW, et al. European Heart Journal 2011;32:2999-3054.,ACS抗栓治疗,抗血小板药物 抗凝药物,ACS抗凝治疗：靶标,55,抗血小板,抗凝治疗,ACS抗凝策略原则,避免交叉使用凝血酶制剂（磺达肝葵钠基础上加用普通肝素例外），尤其是普通肝素和低分子肝素 除特殊情况（如室壁瘤和（或）心室血栓、房颤、延长卧床时间、延迟拔管等，PCI术后应当停用抗凝药物,多项临床研究（27,000例ACS患者）的荟萃分析： 综合有效性和安全性后，依诺肝素优于普通肝素,57,死亡/心梗再发/严重出血,依诺肝素在UA/NSTEMI患者中拥有充足的循证证据，并获得ACC/AHA指南的IA类推荐,58,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,如抗凝时间48h，建议予非普通肝素的抗凝