课件：抗肿瘤药物的毒副作用.pptx

献给正在与肿瘤抗争的朋友和亲人。,抗肿瘤药物的毒副作用,抗肿瘤药物的毒副作用,4,骨髓抑制,1,2,3,5,消化系统毒性,泌尿系统毒性,心脏毒性,呼吸系统毒性,皮肤损害,6,抗肿瘤药物的毒副作用,10,神经毒性,7,8,9,11,过敏反应,性腺毒性,第二恶性肿瘤,靶向性药物的毒副作用,总 结,12,抗肿瘤药物的毒副作用,临床使用的抗癌药物的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。,（一）骨髓抑制,1粒细胞减少 除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后34天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等，则多在用药后1014天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、6-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，46周后有所回升，表现为延期毒性作用。 粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。当粒细胞降低于1.0109/L，并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。,（一）、骨髓抑制,2血小板减少 临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大；当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血。,（一）骨髓抑制,粒细胞减少 除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大,骨髓抑制,血小板减少 当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大。,大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。由于血细胞半衰期不同，化疗后通常粒细胞减少发生较快，血小板减少次之，而贫血发生较晚。,粒细胞减少的主要后果为严重感染,化疗药物直接刺激胃肠道引起呕吐,化疗药物容易引起粘膜损害,抗肿瘤药物在肝内代谢转换，可导致不同程度的肝损害。多数以ALT（SGPT）升高为主, 发生于化疗后714天。,（二）消化系统毒性,恶心呕吐,粘膜炎、腹泻、便秘,肝脏毒性,（二）消化系统毒性,1恶心呕吐 是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症，几乎所有的化疗药有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗，呕吐的机理为：化疗药物直接刺激胃肠道引起呕吐；化疗药物可引起肠壁嗜铬细胞释放5-HT，后者作用于小肠的5-HT受体，通过迷走神经传至位于第四脑室的化学感受诱发区（CTZ）（5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体），CTZ再将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。,（二）消化系统毒性,2粘膜炎、腹泻、便秘 化疗药物容易引起口腔炎、口腔溃疡、唇舌损害、食道炎。最常引起粘膜炎的药物是甲氨喋呤、抗生素类和氟脲嘧啶。 最常引起腹泻的化疗药物有5-氟尿嘧啶类（包括优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达），氨甲喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和顺铂等，尤其是当药物剂量提高时，更容易发生严重腹泻；氟脲嘧啶大剂量或连续用药可导致严重腹泻甚至血性腹泻。 长春碱类可影响肠道运动而产生便秘，症状于用药后3天内发生，不一定伴有周围神经损害。便秘可适当给予轻泻剂。,（二）消化系统毒性,3肝脏毒性 许多抗肿瘤药物在肝内代谢转换，可导致不同程度的肝损害。多数以ALT（SGPT）升高为主, 一般情况下为一过性，发生于化疗后714天。 化疗药物引起的肝损害主要有三个方面：中毒性肝炎：由于药物或代谢物直接引起急性肝细胞功能障碍，表现为SGPT升高，可产生胆汁淤积和脂肪浸润，常见的药物有氨甲喋呤、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、足叶乙甙等；静脉闭塞性肝病：由于肝静脉内皮细胞受损，血栓形成和肝细胞坏死，造成肝小叶小血管闭塞、静脉回流障碍，表现为SGPT升高、腹水、肝肿大和肝性脑病，常见的药物有氮烯咪胺、6-巯基嘌呤、放线菌素等；肝纤维化：甲氨嘌呤如长期应用可导致纤维化，尤其是牛皮癣患者和老年病人多见，这种纤维化可导致肝硬化，长期小剂量给药较大剂量脉冲治疗更易发生。,（三）泌尿系统毒性,1肾毒性 许多抗肿瘤药物及其代谢物以肾脏排出体外，所以肾脏容易受到损害，可在用药时即刻发生，也可在长期应用中或停药后延迟发生。容易发生肾毒性的药物有顺铂、大剂量甲氨喋呤和链脲霉素。长期应用容易发生肾毒性的有丝裂霉素、亚硝脲类。 顺铂的肾毒性最为突出，肾脏毒性是此药的剂量限制性毒性，主要表现为肾小管上皮细胞的变性、坏死、间质水肿，临床表现为用药后314天血肌酐升高。,（三）泌尿系统毒性,2膀胱炎 引起膀胱炎的主要药物是环磷酰胺和异环磷酸胺，这二种药物在体内代谢产物丙烯醛是引起膀胱上皮损伤的主要致病因素，通常在静脉给药，尤其是大剂量的给药后早期发生。表现为出血性坏死性膀胱炎。,（三）泌尿系统毒性,肾毒性,膀胱炎,血性坏死性膀胱炎,许多抗肿瘤药物及其代谢物以肾脏排出体外，所以肾脏容易受到损害。,（四）心脏毒性,蒽环类药物是引起心脏损害的最主要药物，尤其是阿霉素。引起的心脏毒性有急性、慢性两种。11%的病人接受阿霉素后可出现急性毒性，表现为非特异性心电图变化如T波平坦、ST-T段压低和偶发室早。,这种急性毒性与阿霉素的总剂量无关，而且时间短暂，一般不影响继续用药。连续应用阿霉素达到一定剂量时可出现慢性严重的损害，表现为可导致心力衰竭的心肌病。,（五）呼吸系统毒性,引起肺损伤的抗癌药物种类繁多，目前已涉及每一类化疗药物，如博莱霉素、丝裂霉素、马利兰、甲氨喋呤等等。抗癌药物引起的肺损害按病变性质主要可分为以下二类： 1肺嗜酸细胞浸润综合征（PIE） 属于过敏反应，表现为弥漫性间质性肺炎，末梢血嗜酸细胞增多的急性肺病损害。临床常见于博莱霉素、甲氨喋呤和甲基苄肼。患者在用药数小时至数日内出现急性发作，一般表现为急性呼吸困难、不明原因的干咳和发热。化验检查可见周围血嗜酸细胞增多，X线表现为两肺间质浸润，大多数表现为双侧弥漫性斑点状病变，呈外向性分布。一般预后尚可，停止化疗和给予糖皮质激素及抗过敏药后可迅速消退。 2间质性肺炎、肺纤维化 表现为进行性活动后呼吸困难、干咳、疲劳和不适。预后较差，且停药后症状呈进行性不可逆者较多。临床上多见，几乎见于所有导致肺损害的抗癌药物。,（六）皮肤损害,其次有顺铂、长春新碱、更生霉素、博来霉素、巯嘌呤等药物，可引起少量或部分头发脱落。化疗药物所致脱发的程度不仅与药物种类有关，还与药物的剂量有关，每次给药剂量越大，脱发越重。,1脱发 最常引起脱发的药物有阿霉素，表阿霉素，柔红霉素、环磷酰胺，异环磷酰胺、氮芥、氨甲喋呤、足叶乙甙、威猛、氟尿嘧啶，长春花碱，长春花碱酰胺、丝裂霉素等，这些药物常可引起部分头发或全部头发脱落。,（六）皮肤损害,2药物局部反应 （1）栓塞性静脉炎 有些药物由表脉给药时，常可引起静脉炎，表现为静脉部位疼痛、发红，沿静脉皮肤色素沉着和静脉栓塞。预防方法最好通过莫菲氏滴管将煞费苦心物冲入，然后滴入大量液体以减少药物对静脉刺激。 （2）局部组织坏死 当刺激性强的药物外渗入皮下，可表现训轻度红斑、局部不适或疼痛、组织坏死和皮肤溃疡等。药物外渗的预防最为重要，注射此类药物要由经过训练的人员操作，应选择暴露的大静脉，必要时可行静脉插管。一旦外渗，应及时给予局部封闭，有些药物可适当选择其解毒剂，如蒽环类药物可二甲亚砜外敷，丝裂霉素外渗可用VitB6局部注射等等。 3色素沉着 BUS（马利兰）、CTX、DTIC、ADM、5FU、PYM、BLM易引起色素沉着和皮炎，其中5FU可引起全身性皮肤色素加重和注药血管外皮肤色素明显加重或见红斑，CTX和BLM可引起甲床色素沉着和指甲变形，化疗后冲洗血管可以减轻对局部血管的刺激，减少血管外皮肤色素加重的发生率。,（七）神经毒性,抗癌的神性毒性较为常见，主要表现为周围神经病变及急、慢性脑病。,（八）过敏反应,许多药物可引超敏反应，有时情况发生突然，甚至危及生命，临床上常见的引起过敏反应并成为限制性毒性的药物为左旋门冬酰胺酶、泰素。 左旋门冬酰胺酶可引起威胁生命的抗原抗体过敏反应，临床表现为喘鸣、皮疹、血管水肿性肢体疼痛、低血压等。高危因素有既往其他药物过敏史、重复用药、连续应用超过15次或停药2周后第二次应用时，剂量超过6000IU/ m2以上。静脉用药较肌肉注射发生率高。,紫杉醇是目前认为较有效的抗癌新药，但应用时可以引起过敏反应。临床表现为I型过敏反应，表现为哮喘、血管水肿、低血压。发生过敏的原因是由于药物的溶解剂蓖麻油引起。,（九）性腺毒性,随着肿瘤化疗疗效的提高，长期生存患者增多，生殖细胞分裂较快，因此易受抗癌药影响，所以化疗药物可影响生殖细胞的产生，对生殖细胞有致突变作用以及对胎儿有致畸作用。特别是烷化剂类容易引起男性睾丸萎缩，精子减少和缺乏，女性患者卵巢功能受损、子宫内膜增生低下、永久性卵巢衰竭、闭经及不育、不妊。部分年轻患者在化疗停止后至少2年生殖功能才可能恢复。 化疗药物的影响与药物的种类、剂量、患者年龄和性别有关。对成年人，烷化剂可引起精子减少联合化疗的影响更为显著，例如MOPP方案可使80%男性病人发生常常是不可逆性的性腺发育不全，表现为睾丸萎缩、精子缺乏；,40%50%的女性病人发生卵巢功能障碍。化疗对青春期前的患儿的性腺功能也有一定的影响。据报道，青春期前接受环磷酰胺400mg/kg的患者，30%发生性功能损害，化疗药物主要损害生殖上皮，对间质细胞影响不大。值得注意的是化疗药物特别是烷化剂可明显影响青春期儿童的生殖细胞产生和内分泌功能，许多男性患儿发生男性女性型乳房，伴有血清FSH和LH水平升高，血清睾酮水平降低。化疗对青春期前及青春期卵巢影响资料很少。急性淋巴细胞白血病的女孩接受VCR、MTX化疗后，80%以上卵巢功能正常，提示未成熟的卵巢对细胞毒性药物相对不敏感。,（十）第二恶性肿瘤,随着抗肿瘤治疗的改善，肿瘤病人的生存期明显延长，对与化疗有关的第二恶性肿瘤的认识逐渐加强。化疗后发生第二恶性肿瘤，主要是急性非淋巴细胞白血病（AML）。调查表明，烷化剂和亚硝脲类累积用量越高、用药时间越长、AML的危险性越大，其中瘤可宁或米法兰引起的白血病的危险性最高，其次为噻替哌、环磷酰胺。,（十一）靶向性药物的毒副作用,单克隆抗体药物 单抗药物对肿瘤的治疗主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病患处聚集起作用，选择性杀伤靶细胞，因而可降低药物剂量，减少毒副作用。,这方面存在的主要问题有人抗鼠抗体(human antimouse antibody，HAMA)反应，因此抗体人源化、抗体高效化以及抗体小型化均是抗肿瘤抗体药物研究急需解决的课题。,靶向性药物的毒副作用,单克隆抗体药物 单抗药物对肿瘤的治疗主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病患处聚集起作用，选择性杀伤靶细胞，因而可降低药物剂量，减少毒副作用。这方面存在的主要问题有人抗鼠抗体(human antimouse antibody，HAMA)反应，因此抗体人源化、抗体高效化以及抗体小型化均是抗肿瘤抗体药物研究急需解决的课题。,靶向性药物的毒副作用,甲磺酸伊马替尼，在慢粒的慢性期，进展期还是急变期，都已显示出令人信服的治疗效果，4年无进展生存期（PFS）80%，总生存率为86%， 贝代单抗（Bevacizumab,Avastin）系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体联合治疗复治的晚期大肠癌中位生存期12.5月，与化疗联合提高生存率； 西妥昔单抗是特异性针对EGFR的IgG单克隆抗体，无论是单药治疗还是联合放化疗在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出很好的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效 对HER-2表达的深入认识和相应药物赫赛汀（Heroeptin）的使用，使约四分之一的顽固性乳腺癌病人得到挽救和生命延长； 美罗华对CD20阳性的淋巴瘤的良好疗效，成为靶向治疗的典范，美罗华和沙利度胺同时阻断CD20和VEGF在化疗后复发的套细胞淋巴瘤中取得了突出的疗效；,小分子酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙和特罗凯对EGFR有突变的非小细胞肺癌有很好的疗效； 多靶点激酶抑制剂索拉非尼单药治疗晚期肝细胞癌和晚期头颈部鳞癌，达到一个延长晚期肝细胞癌患者生存期的全身治疗方案,靶向性药物的毒副作用,甲磺酸伊马替尼 很常见：周围浮肿（56）、疲劳（15%）。常 见：水潴留、发热、疲劳、畏寒 传染病/感染 很常见：中性粒细胞减少（14）、血小板减少（14）和贫血（11） 常 见：发热性中性粒细胞减少 代谢和营养失衡 常 见：食欲不振、体重增加 神经系统异常,很常见：头痛（11） 常 见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠 常 见：结膜炎、流泪增多、视力模糊 呼吸道、胸和纵隔异常 常 见：鼻衄、呼吸困难 很常见：恶心（51）、呕吐（25）、腹泻（25）、消化不良（13）、 腹痛（14%） 常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡 肝胆系统异常 常 见：肝酶升高 皮肤和皮下组织异常 很常见：周身浮肿（32）、皮炎/湿疹/皮疹（26） 常 见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗 很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36）、骨骼肌肉痛（14）。 常 见：关节肿胀,靶向性药物的毒副作用,西妥昔单抗 最严重的不良反应有输液反应(3%)，皮肤毒性(1%)，间质性肺疾病(0.5%)，发热(5%)，败血症(3%)，肾衰(2%)，肺栓塞(1%)，脱水(本品与依立替康联合应用时发生率为5%，本品单独应用时发生率为2%)，腹泻(本品与依立替康联合应用时发生率为6%，单独应用时未发现)；共有10%接受本品与依立替康联合治疗和5%接受本品单独治疗的患者由于不良反应而终止用药。本品与依立替康联合治疗患者不良反应的发生情况为：痤疮样皮疹88%、虚弱/不适73%、腹泻72%、恶心55%、腹痛45%、呕吐41%。接受本品单独治疗患者不良反应的发生情况为：痤疮样皮疹90%、虚弱/不适49%、腹泻33%、恶心29%、腹痛28%、呕吐28%。约5%患者对本品产生抗体。,靶向性药物的毒副作用,腹泻,虚弱/不适,恶心,5%,输液反应,发热,痤疮样皮疹,88%,3%,55%,72%,73%,西妥昔单抗的毒副作用,3%,1%,皮肤毒性,总 结,多靶点效应,有机整体,激活,中药能激活和增强人体免疫细胞、免疫