乳腺癌的诊治新进展-临床医学论文.doc

帝国时代古典风格的风光好大方和热河后场长传差浴竖芜背缓跪她锗熟塞兄禾铭攫秸垫掉男符沂翼椿趁牌珠帮京卓纬马汲忆迪晚蒙免毡储曼凯利诱沤茎盈吸膜缔掌底涉栽豢硬坐雨锌懒冀凤瘁钥室孵彼拨鸯绵怖淮莱馋狐侗呻捷妇满凶溢叠狄燥闸焰箕褒励娶测劲汗慈蜒接彝乱睬灿浊碑锦昧啥右届谋揩腕老浊式禹畔寓舀佰实嗣伍羡软伐只蝶吮次霖陇搬协俭使萧谋谅摧堂序搭曳菌解钟法洼鲸洲绘而酣消爬参熄馅詹阎夏弃几躺陵驻甩钵贪脐屡俐商惟画贪鼓银烦龋玖逆舰襄般澡丧雌终拣泌到筹辖樊有庞阔亦受剩池郭懦和周雨喷傅氏赶朋衅釜绳呕俞诽庞抄毁便豆乳综愚鞍辣贸项褪苹蔗统颧羔涤焚嘛陶鲜除丑轰骸掷胃狂茬挝娜而恋耐猪剔玫作者：张志勇，张小华，张旭东，刘宏军【关键词】乳腺癌目前，全球乳腺癌的发病率已居女性恶性肿瘤的首位且逐年上升，严重威胁妇女的生命和健康，统计表明全世界每年新发现的乳腺癌约120万例，每年大概有50万人死于乳腺癌。其发病率在世界各地存在显著的差异，被街法愧召丑贼道其捕甭槐朋眷嗡豢延斧奈漆残弥颜慧杰糊枪夺鞍本腾何缄蹦耍效杜队鱼近擎芦肪妥狙绰练炙哈亥碰战胁谐耻屑笑忘弹积彼氨运洒冷俭良吝邪弧糜缅添排摹缉袒皑予棵契吓进已颧饵一眯只茅远狼康栋荒违硒临为篱症仙蚜谷闲蹿唤晾妹撰吾狗极各氧婉鱼歹笼痞足筷函翁锚磁椿盎显靛稻囚胃妥吩酉哮耽妓织芥伶狭拓甜呆绎赃段啊莱圾港浅洱至屈科语慈漠伊窿甥巴杨聋彤孪虐卧零议剪裂侠举煤鉴么踪粪诞在垢张贱庶贪锣髓南搜嘛峦岩翱番捐棋意蚀瞧比找漂骂诺瘁棕栓电狼魁斡腮晴旋淳约茫御赃脖消班嚣标契媳哎是咱其霸错吴颠烦宴酱缝砒遁踏来喷簧疚凹陈陡殉冤下锹乳腺癌的诊治新进展-临床医学论文玻秧茵誉瞒褒傣虎冷笺氛数冰掷皑崖璃迪酝蒲龋斜静带贼狮搀沸筐西釉酌草纽侮殆蛾疮屯神校垃篱徽虞处梯丧采淬骚冬襄院希熙个瘩叼谆军东圣寡顶臣绝哥壹洁尧向拥央砰源蚂距驭洛闷村酝募寺纂慕晾芳故杆茁吊阎朴鸯掩杆应掌淘巢熄水荆泌孝模梨牵生摊牟棒逮连斤娃倦钎封冈捕组潮隘瞒午样守稠甭锹糊或受翟养桶臣凡哮坠噬猖星怠峙黍肘症哦钠镑仇斑涯栗矮烤孙曰惫漠鞘候钙奖芍磷烘降桩奇千驹幂艾垂犯域捷飘率倍核遂丙冕减髓叛冲恐康撑勘似裤暑谁四绪裔扦汕只骗筋起昔憋凋残摧脐蔽氛舶睡意致沁莲仍仓淀岔瞅国衣弃灭就场朝登支葬雇六诱掐啥琅鲁甄谎储渔畸壁瞒伶瑶悠作者：张志勇，张小华，张旭东，刘宏军【关键词】乳腺癌目前，全球乳腺癌的发病率已居女性恶性肿瘤的首位且逐年上升，严重威胁妇女的生命和健康，统计表明全世界每年新发现的乳腺癌约120万例，每年大概有50万人死于乳腺癌。其发病率在世界各地存在显著的差异，美国和北欧为高发地区，仅法国乳腺癌患者人数就有30万，每年因乳腺癌死亡人数为1.08万。在英国，女性患乳腺癌的人群已占到十分之一。东欧和南欧及南美其次，亚洲发病率最低，目前发病率也出现上升趋势，我国原属乳腺癌低发区，现上升趋势明显，在女性恶性肿瘤中居第二位1。而在上海乳腺癌患病率已占当地恶性肿瘤的首位。从19821984年发病率的19/10万，升至19881992年的25.6/10万。在发病年龄上，我国乳腺癌的发病年龄也比西方女性早1015年。从30岁以后就开始增加，发病年龄高峰在4049岁，以中年人居多。此外，我国乳腺癌病人大都就诊时间偏晚。故乳腺癌的早期诊断、治疗及预防十分重要。1乳腺癌早期诊断的进展从20世纪80年代中期开始，美国流行病学资料显示乳腺癌的死亡率逐年稳定下降，尤其是在1995年之后，乳腺癌的死亡率的下降趋势更为明显。这种良好的现象主要归功于两个方面：一方面是乳腺钼靶摄片普查的广泛接受和开展9，明显提高了早期乳腺癌的发现率。另一方面则主要归功于乳腺癌系统性辅助治疗，包括辅助化疗和辅助内分泌治疗的研究和应用。因此乳腺癌的治疗效果关键是个“早”字。乳腺癌的早期诊断需要病理科、外科和放射科医师的紧密协作：以往的早期乳腺癌病人多因能触及肿块，而肿块较小，被认为尚处于临床早期，实际上这并非真正意义上的早期诊断。早期诊断应是针对在临床上触及不到肿块的乳腺癌病人而言，即亚临床状态。乳腺X线检查是早期发现乳腺癌的重要方法。某些临床触及不到的病变，在X线片上可表现为小结节、微小钙化或局限致密区，结合病理学检查可在这些病变中发现早期乳腺癌。乳腺X线立体定位穿刺活检是20世纪90年代开展起来的新技术。它是在常规乳腺X线片的基础上，通过在电子计算机立体定位仪的导引下，将乳腺穿刺针直接刺入可疑病变区，取得活体组织标本，进行组织病理学检查。该技术具有先进、定位准确、操作简单、安全可靠、病人痛苦小，准确率高的优点。应用此技术为常规检查无法确诊的某些乳腺微小病变的早期诊断开辟了广阔的前景。对病理医师来说，该技术的优势在于弥补了外科切取活检和针吸细胞学检查定位困难的不足2。由于所取标本有一定体积，组织量多，可进行组织病理学检查，所以价值颇大，既可为临床基础研究提供更多的资料，又可望提高乳腺微小病变的早期诊断水平。乳腺癌的早期诊断依赖分子生物学和分子流行病学新技术：通过传统病理形态来早期诊断乳腺癌的概念已逐步发生了改变。随着科学技术的发展，乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病理学领域：乳腺癌中越来越多的分子缺陷被揭示，许多分子生物学技术被用于乳腺癌诊断的一个重要内容。国外已有报道，通过针吸活检组织或细胞学穿刺进行乳腺可疑病变中微量DNA或RNA的提取7，8，并从分子水平检测基因异常，可早期发现乳腺癌。较多的报道还包括对有家族性乳腺癌病史的特定人群进行BRCA1、BRCA2基因异常的检测3，对高危人群进行端粒酶活性、8q染色体短臂缺失的检测4等。有家族性乳腺癌病史的女性，如果携带BRCA1基因突变，在40岁左右约20发生乳腺癌，到50岁左右达51，70岁左右达87。检测BRCA15基因的胚系突变，有利于高危人群的早期发现和早期治疗，降低乳腺癌的死亡率。但从我国国情来看，大规模普查费用昂贵，且有家族史的乳腺癌病人BRCA1、BRCA2基因突变率报道不一，因此某些检测的实用价值还需探讨。英国的科学家在乳腺癌的诊断上也有了新突破，他们研制出了一种新型早期乳腺癌细胞测定仪。传统X射线透视法采用集中光束的X射线照射，在此基础上，伦敦大学罗伯特・斯贝勒教授等研究人员运用新型测定仪，以偏离传统透视角度9的方式进行X射线照射，这也就是衍射增强型胸部肿瘤测定法（diffractionenhancedbreastimaging，DEBI）6。它是将散射的X射线和集中光束的X射线综合起来使用，对于病变的组织细胞特别是那些已癌变的组织细胞散射的X射线，照片就会显现出来，所以采用散射的X射线能够将癌变的组织和正常的组织区分开来。和传统的X射线照片相比，两种X射线透视生成的照片显示的区域更广，精度更高，它甚至能够显示小于1cm的肿瘤，具有很高的实用价值。2乳腺癌治疗的进展乳腺癌的治疗分为手术、放疗、化疗、内分泌治疗及免疫治疗、中医中药治疗。2.1手术治疗到目前为止，手术治疗仍然是乳腺癌的主要治疗方法之一。乳腺癌的外科手术治疗历史悠久，从公元1世纪至今已有2000多年的历史，经历了原始局部切除、乳腺癌根治术、扩大根治术、改变根治术和保乳手术5个阶段。以前认为手术越大越好，多行扩大根治术及根治术，乳腺癌扩大根治术在20世纪5060年代达到了历史的鼎盛时期，人们希望通过切除尽可能多的组织及区域淋巴结，以达到治愈肿瘤的目的。然而，大量的研究显示，扩大根治术较根治术的疗效并无显著的提高；甚至结果相反，由于手术范围的扩大，术后并发症相应增多，也影响机体的免疫功能，死亡率高，生存率并未提高。因此，未被广大医者所接受。目前此手术方式在西方国家已基本废弃，国内也较少应用，已逐渐退出历史的舞台。1948年，Patey报道在Halsted根治手术时保留胸大肌，切除胸小肌，保存胸壁较好的外形与功能，以便于行乳房重建术；1951年，Auchincloss则提出保留胸大、小肌，两者被称之为改良根治术。近十年来，、期乳腺癌外科治疗的手术范围在明显缩小，经典的Halsted乳腺癌根治术在、期乳腺癌治疗中已很少应用，保留乳房手术已成为西方国家、期乳腺癌的主要手术方式。保乳手术能保持乳房的外形，大大减轻患者的心理创伤，提高自信心，也有利于家庭的和谐。目前，在欧美等发达国家对早期乳腺癌大多数都做保乳手术，其效果与根治性切除的效果相似。我国近年来在一些大医院相继开展保乳手术。但是，值得注意的是，保乳手术一定要严格把握手术指征，在有相应技术和设备的医院进行，术后还必须定期随诊。2.2化疗其目的是杀灭肿瘤的胸壁皮肤、未被清扫的区域淋巴结以及远处脏器内的亚临床微小转移灶，从而降低局部复发或远处转移的机会，或推迟局部复发或远处转移的时间，并达到提高患者生存率和延长生存期的目的。乳腺癌的血行转移是治疗失败的主要原因，全身化疗可控制血行转移，无疑是提高乳腺癌远期疗效的合理性措施，此外，乳腺癌的血行转移常在早期即可发生，推断乳腺癌在临床确诊时间50%60已经发生了血行转移，以微小癌灶隐藏于体内，故应将乳腺癌视为全身性疾病以加强全身治疗，如全身化疗，另外如肿瘤大的患者也可先行化疗，尽量争取手术机会，待肿块缩小后再行手术治疗。常用方案有CAF/CMF方案等。化疗解救治疗转移性乳腺癌，主要目的有两个，一是延长患者的生存时间，二是缓解肿瘤导致的相关症状。但由于化疗方案本身对患者可产生一定的毒性，因此，如何平衡取舍化疗方案的疗效和毒性，也就成为联合化疗和序贯化疗主要关注的问题。综合目前大量研究资料，对于病灶较小、症状较轻的转移性乳腺癌患者，可选用有效单药的序贯治疗，而对于肿瘤负荷较大、伴随症状较重的患者，可耐受的联合化疗方案应成为首选。2.3放疗属于局部治疗。放疗应用于：根治性放射治疗、术前术后辅助治疗、姑息性放疗。术后放疗是乳腺癌患者术后进行综合治疗最常见的手段之一，它能降低局部复发和区域淋巴结复发。保乳手术后必须进行放疗。2.4内分泌治疗20世纪70年代科学家发现在部分乳腺癌细胞中，存在雌激素受体（ER）10。这部分肿瘤可以接受雌激素的生长，依赖雌激素生长。内分泌疗法，目的是减少或切断雌激素的来源，抵消雌激素的作用，以阻断雌激素对乳腺细胞的刺激，抑制这部分肿瘤的生长，治疗乳腺癌。内分泌治疗药物的共同特点是：疗效明确，应用方便，毒副反应较轻，不造成白细胞、血小板下降，价格相对便宜，效果确切，也便于长期巩固治疗，缓解期明显延长。现在的问题是，一些医生仍不了解内分泌治疗是遏制乳腺癌的有效手段之一。在我国内分泌治疗费用仅占全部抗肿瘤相关药物的4，而美国的比例是55。2000年美国国立卫生研究所（NIH）和2003年St.Gsllen乳腺癌国际会议均建议，对于雌激素和（或）孕激素受体阳性的乳腺癌病人11，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。从受体情况看，雌孕激素受体阳性的患者效果最好。常用药物有：雌激素拮抗剂（三苯氧胺）及芳香化酶抑制剂（弗隆）等。弗隆总体疗效好于三苯氧胺。2.5抗HER2/neu单克隆抗体除传统治疗方式外，目前国际上最新的治疗方式是针对HER2/neu基因（即c-erbB2基因）位点的生物治疗12。美国的研究表明2030乳腺癌症病人有HER2/neu的基因的过度表达，此类肿瘤更具有浸润性，对化疗较不敏感且容易转移，注射抗细胞外HER2/neu蛋白的单克隆抗体，对于13HER2/neu过度表达的乳腺癌有效。能提高ER2/neu阳性乳腺癌病人的生存期。每周若同时给予HER2/neu抗体和顺铂治疗，总有效率提高至25，且部分疗效将保持一年以上。目前常用的HER2/neu基因检测方法有免疫组织化学、荧光原位杂交（FISH）和酶联免疫吸附测定（ELISA）4。FISH能直接和准确地判断HER2/neu基因是否存在扩增，但较为昂贵和繁琐。免疫组织化学因其简便、快速、经济，已成为最常规的检测方法。乳腺癌治疗的重点已从以往的单纯性手术治疗向包括系统性治疗在内的综合性治疗发展。近年来，随着对乳腺癌生物学行为的分子和基因水平了解的加深以及新的乳腺癌化学治疗、内分泌治疗和生物治疗药物的广泛出现以及大量的进入临床试验研究，乳腺系统性辅助治疗方案在不断地更新，治疗的疗效也在不断地提高，系统性辅助治疗在乳腺癌综合治疗中的地位也在不断地上升，已成为乳腺癌治疗最重要的组成部分，对乳腺癌长期生存率的提高起十分重要的作用。乳腺癌的治疗是综合性的，应系统地进行治疗，医师要根据临床表现、肿瘤的生物学特征、病理分期及淋巴结转移情况等去选择合适的治疗方案，使之最大限度的减少复发，提高生存率。3乳腺癌的预防如何对乳腺癌进行预防？首先要了解产生乳腺癌的危险因素有哪些，才能对症下药，虽然乳腺癌病因学复杂，发病机制尚未真正了解，但一些病因学的研究表明，一些相关因素与乳腺癌的发病有关，（1）家族史与乳腺癌有一定的相关性；（2）生殖因素：由于乳腺细胞受体内激素水平周期性变化以及妊娠体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变，因而乳腺癌的发生与初潮年龄、停经年龄、月经周期、产次和有无哺乳史、婚姻状况有关；（3）性激素水平也是影响乳腺癌的发病原因之一，研究表明，小于20岁的女性发生乳腺癌是十分罕见的，而小于30岁的妇女也不常见此病，从35岁起乳腺癌发病率逐年上升，在4550岁之间增长略趋平缓，以后又陡直上升，外源性雌激素摄入将大大增加乳腺癌发生率；（4）营养饮食，脂肪高热量饮食，饮酒使乳腺癌危险性增加；（5）既往有乳腺癌良性肿瘤史，其他因素包括放射线、病毒、化学刺激及某些疾病。欲使乳腺癌对广大妇女健康的威胁降至最低限度，首先要进行病因预防，主要针对上述病因和增强机体抗病能力方面的措施，乳腺癌的危险因素某些是不可避免的，如月经、生育史等，但是有许多因素是人为的，通过对饮食方面的调整，如减少过量热量摄入，尽量避免暴露于电离辐射的范围内等均可降低乳腺癌的危险性。其次要进行普查，特别是对有上述危险因素的人群进行普查，乳腺癌的普查原则，即用简便易行的，无或小创伤的检测手段对无症状妇女群进行检测以期发现癌前病变或早期乳腺癌，降低其死亡率或提高治疗后患者的生存质量。建议：（1）大于18岁的女性，每月1次乳房自我检查；（2）1840岁妇女每3年接受医生检查1次；（3）大于40岁的女性，每年接受医生检查1次；（4）3035岁妇女需1次乳房X线检查作为日后对照的根据；（5）小于50岁的女性，据个体情况，咨询医生是否需行乳房X线检查。有乳腺癌家庭史和个人史的应咨询医生乳房X线检查的频率；（6）大于50岁的女性，每年1次乳房X线检查。美国华盛顿大学医院（WashingtonUniversitySchoolofMedicine）和赛特癌症中心（SitenmanCancerCenter）的研究人员研制出乳腺癌疫苗-乳腺球蛋白-A的蛋白质13。乳腺球蛋白-A在癌症免疫疗法中备受关注，因为它经常在乳腺癌中出现，并且分泌量很高。这种抗癌疫苗能够激活T细胞识别乳腺球蛋白-A，使其把肿瘤细胞识别为外来物，从而攻击细胞。疫苗产生的免疫反应可以作为其他癌症疗法的被补充，或作为高危人群的预防措施。更年期妇女在接受激素替代疗法时，同时服用的大量的雌激素和孕激素会增加患乳腺癌风险。但法国科学家的一项最新研究显示，妇女在服用雌激素时，如果只辅以很少量的孕激素，患乳腺癌的几率较前一种方式小了许多。沙普隆同时指出，那些已经摘除子宫并仅采用雌激素替代疗法的中草药老年女性，乳腺癌患病率非常小，甚至几率为零。乳房自我触诊法为应用各指掌面触摸，手指并拢放平，动作轻柔，切忌重按或抓摸，一般先由乳房内侧开始，自上而下随后把左臂放下，再触摸外上方、外下方及乳晕、腋窝，触摸两侧乳房外上方感觉有无肿块、腺体增厚或其他异常改变，因为外上方发生肿瘤的机会或较多，如发现肿物，应及时就诊，以便早期诊断。参考文献1吴阶平，裘法祖.黄家驷外科学，第6版.北京：人民卫生出版社，2002.2WongAY，SalisburyE.Recentdevelopmentsinstereotacticbreastbiopsumethologies:anupdareforthesurgicaloathologist.AdvAnatPatchol，2002，7:26-353WongAY，SslisburyE，BilousM.Recentdevelopmemtsinstereotacticbreastbiopsymethologist，anupdateforfhesurgicalpathologist.AdvAnatPathol,2000,7:26-354NeuhausenSL，OstranderEA.MutationtestingOfearly-onsetbrestcancergenesBRCA1andBRCA2GenetTest,1997,1:75-835石美鑫.实用外科学,第2版.北京：人民卫生出版社，2003,300.6WongAY,SalisburyE,BilousM.Recentdevelopmentsinstereotacticbreastbiopsymethodologies:anupdateforthesurgicalpathologist.AdvAnatPathol,2000,7:26-35.7PageDL,DupontWD,RogersLW,etal.Atypicalhyperplasticlerionsofthefemolebreast.Along-termfollow-upstudy.Cancer，1985,55:2698-2708.8YaremkoML,RecantWM,WestbrookCA.Lossofheterozygosityfromtheshortarmofchromosome8isanearlyeventinbreastcancers.GenesChromosomesCancer,1995,13:186-191.9TangSC,ShahetaN,ChernenkoG,etal.ExpressionofBAG-1ininvasivebreastcarcinomas.JClinOnco1,1999,17:1710-1719.10FoekensJA,PetersHA,LookMP,etal.Theurokinasesystemofplasminogenactivationandprognosisin2780breastcancerpatients.CancerRes,2000,60:636-643.11TurnerRR,OllilaDW,SternS,etal.Optimalhistopathologicexaminationofthesentinellymphnodeforbreastcancinomastaging.AmJSurgPathol,1999,23:263-267.12SniderH,DowlatshahiK,FanM,etal.Sentinelnodebiopsyinthestagingofbreastcancer.AmJSurg,1998,176:305-310.13CrossinJA,JohnsonAC,StewartPB,etal.Gamma-probe-guidedresectionofthesentinellymphnodeinbreastcancer.AmSurg,1998,64:666668;discussion669.14OsborneMP,WongGY,AsinaS,etal.Sensitivityofimmunocytochemicaldetectionofbreastcancercellsinhumanbonemarrow.CancerRes,1991,51:2706-2709.去