大环内酯类氨基糖苷类抗生素课件_1

1、-内酰胺类抗生素有哪些基本特性？ 2、青霉素G的抗菌谱包括哪些病原体？ 3、如何防治青霉素的过敏反应？,Review,Go,Go,Go,第35章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 第36章 氨基糖苷类抗生素,The department of pharmacology：辛志伟,To be mastered：氨基糖苷类抗生素的药理作用、临床应用和不良反应。 To be familiar with：大环内酯类抗生素的药理作用、临床应用和主要不良反应。 To be known：林可霉素类、万古霉素类、多黏菌素类及杆菌肽的作用特点和临床应用。,Purpose and Requirement,第35章 大环内酯类，林可霉素类和多肽类抗生素 (Macrolides，Lincomycins and Polypeptides ),第1节 大环内酯类（Macrolides） 【分类】 1、按来源分：天然品、半合成品 2、按化学结构分：14、15、16元环 3、按发展分：三代,Tab.,大环内酯类 2,【体内过程】 吸收：第一代的红霉素不耐酸，口服只能用肠溶片或酯化物，其余虽耐酸，但吸收率不高；第二、三代耐酸且口服吸收好。 分布：广，可进入和组织、体液和细胞中，一般在组织中浓度血药浓度，但难入脑脊液。第二、三代在血、组织和细胞中浓度更高。 消除：主经肝代谢后随尿或胆汁排泄。,大环内酯类 3,【抗菌作用】 1、抗菌谱：第1代较窄，多数G+菌（包括耐青霉素的金葡菌）；少数G-菌（脑膜炎萘瑟菌、淋病萘瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、军团菌、空肠弯曲菌）；厌氧球菌；螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、弓形虫等。第2代和3代较广（扩展了对G-菌，包括分枝杆菌、绿脓杆菌等的作用）。 2、抗菌力：第2、3代（尤对G-菌、支原体、衣原体、厌氧菌）第1代（红霉素其他药）；在碱性液中作用增强。,大环内酯类 4,3、抗菌机理： 与50S亚基结合抑制转肽及mRNA的移位抑制蛋白合成。 为速效抑菌剂。 4、耐药性： 第1代（易，较多见，且有部分交叉）第2代第3代（耐药较少） 机制： （1）产生灭活酶：水解酶（酯酶、葡萄糖酶）；钝化酶（磷酸、乙酰、核苷转移酶） （2）改变靶位结构：产生甲基化酶使23s核蛋白体中RNA上腺嘌呤残基转录后发生甲基化；核蛋白的某氨基酸被取代。,大环内酯类 5,（3）降低菌体内药物浓度：膜成分改变或出现新成分药物进入减少；增加外排。 【临床应用】 1、轻中度G+菌感染：包括对青霉素过敏或耐药的金葡菌感染。 2、某些G-菌感染：脑膜炎和淋病萘瑟菌、流感杆菌、军团菌（首选）、百日咳杆菌、布鲁斯菌、空肠弯曲杆菌等引起的感染。 3、厌氧菌引起的口腔感染,大环内酯类 6,4、其他感染：肺炎支原体引起的非典型性肺炎（首选）、衣原体、某些螺旋体、立克次体感染。 【不良反应】 1、局部刺激：口服胃肠反应；肌注局部坏死(不宜采用)；静注静脉炎。 2、肝毒性：可致胆汁淤积、转氨酶升高。以酯化红霉素为强，只宜短期应用。孕妇、慢性肝病、肝功不良者禁，婴幼儿慎用。 3、耳毒性：红霉素静滴过量（4g/d）可致耳呜、听觉障碍等。停药或减量可恢复。,大环内酯类 7,4、过敏：多见皮疹及药热。 【常用药物】 1、代表药： 红霉素（erythromycin） 属第1代药物。味苦，不耐酸，口服常用肠溶片或其酯化物。抗菌谱相对较窄，但抗菌力较强。曾广泛用于多种感染，但因胃肠反应较重，耐药菌株较多，现已被第2代及第3代药物取代。 2、其他大环内酯类药物,Tab.,【主要特点】 1、抗菌谱（窄）：主对G+菌、各种厌氧菌作用较强，此外对人型支原体、沙眼衣原体等也有一定作用，但对G-杆菌无效。 2、分布广，尤其在骨组织、胆汁、乳汁中浓度高，但难过血脑屏障。 3、抗菌机理同红霉素，合用可相互拮抗。 4、毒性较大：可致伪膜性肠炎、消化道反应、肝功异常、神经肌肉阻滞等，一般不作首选药。,第2节 林可霉素类（Lincomycins）,Lincomycins 2,【临床应用】 1、G+菌感染：包括耐药金葡菌。 2、急、慢性骨髓炎和关节炎：尤其是金葡菌性（首选）。 3、厌氧菌感染：腹膜炎、盆腔炎、吸入性肺炎、肺脓肿等。 【常用药物】 林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）。后者口服吸收较好，抗菌力较强，不良反应较轻。,第3节 多肽类（Polypeptides）,一、万古霉素类（vancomycins） 【主要特点】 1、抗菌谱（窄）：仅对G+菌（尤其是金葡菌）、难辨梭状芽孢杆菌有强大抗菌作用。 2、机理为抑制菌壁及RNA合成：与粘肽侧链形成复合物。 3、不易耐药，与其它抗生素无交叉耐药性。 4、毒性大：耳、肾毒性、过敏、局部刺激强。,Polypeptides 2,【临床应用】 主用于耐药金葡菌引起的严重感染及伪膜性肠炎（口服）。 【常用药物】,去甲万古霉素和替考拉宁很少引起“红人此综合征”。,Fig.,二、多粘菌素类 （polymyxins） 【主要特点】 1、口服难吸收，体内分布较广（但难入胸、腹腔，关节腔，脑脊液），主以原形经肾排泄。 2、抗菌谱窄，只对多数G-杆菌（除变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、专性厌氧菌外），尤其是绿脓杆菌作用强。 3、抗菌作用机制为与膜磷脂的磷酸根结合，其疏水部分插入膜内增加菌膜通透性。为静止期杀菌剂。,Polypeptides 3,Polypeptides 4,4、毒性大（肾毒性、神经毒性、神经-肌接头阻滞、过敏、白细胞减少、肝毒性等），一般不作首选药。 【临床应用】 1、曾用于它药无效的严重的G-杆菌（含铜绿假单胞菌）感染。现已少用。 2、敏感菌引起的局部感染（局部应用）。 【常用药物】 多粘菌素B：毒性较大，已少用。 多粘菌素E（粘菌素、抗敌素）：较常用,Polypeptides 5,三、杆菌肽（bacitracin） 【主要特点】 1、抗菌谱较广：对G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌均有效。 2、抗菌机理为抑制胞壁合成中的磷酸化过程，阻碍胞壁合成，且可损伤胞膜，为静止期杀菌剂。 3、耐药性产生慢，耐药菌株少见。 4、全身用药肾毒性大，故目前仅局部用于G+菌引起的皮肤及五官器官感染。必要时也可用于耐药金葡菌引起的各种感染。,第36章 氨基糖苷类（Aminoglycosides）,【体内过程】 吸收：极性强，口服难吸收，但不被破坏，可用于肠道感染；肌注吸收快而完全。 分布：除链霉素外，一般与血浆蛋白结合率10%，广泛分布于细胞外液，但难入细胞及脑脊液；在肾皮质中蓄积的药物半衰期长达112693 h，故其浓度可超过血药浓度1050倍；在内耳外淋巴液中的浓度与用量呈正比，且半衰期为血药浓度半衰期的56倍。 消除：主以原形经肾排泄，尿中药物浓度高。在碱性尿中抗菌作用增强。,Aminoglycosides 2,【药理作用】 1、抗菌谱（窄）： （1）G-杆菌：高度敏感，其中绿脓杆菌对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感；结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感；鼠疫杆菌对链霉素敏感。 （2）G+球菌：敏感性：金葡菌链球菌肠球菌。 （3）其它：肺炎支原体中敏,Aminoglycosides 3,Aminoglycosides 4,2、作用机制： （1）抑制蛋白质合成：抑制70s始动复合物形成；与30s亚基上P10蛋白结合，致A位歪曲，引起错译；阻止终止因子进入A位，抑制肽链的释放和核糖体的循环利用。 （2）增加胞膜通透性：以离子吸附方式附着于菌膜表面，异常蛋白进入细胞膜，损伤胞膜。 3、特点： 静止期杀菌剂。 抗菌作用（杀菌速率、杀菌持续时间、PAE与浓度正相关（浓度依赖性）；仅对需氧菌有效；有初次接触效应； 在碱性环境中抗菌作用增强。,Aminoglycosides 5,4、耐药性：可产生，同类间有部分或完全交叉耐药性。 例：SMKMGMAK TM NM 耐药机制： （1）产生钝化酶（乙酰、核苷酸、磷酸转移酶）：一个药可被多种酶钝化，不同药可被同一酶钝化。 （2）靶位变构：S12蛋白中1个氨基酸被替代，对链霉素亲和力下降。 （3）改变胞膜透性：外膜膜孔蛋白变构,【临床应用】 1、G-杆菌感染：多用庆大霉素。 2、绿脓杆菌感染：宜用庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素。 3、结核：链霉素（一线），卡那霉素（二线）。 4、鼠疫：首选链霉素四环素。 5、金葡菌感染：可用庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、西索霉素、奈替米星等。 6、心内膜炎：宜用庆大霉素（或链霉素）青霉素。 7、局部感染：可用新霉素。,Aminoglycosides 6,【不良反应】 1、耳毒性(第八对脑神经损害)： （1）前庭损害：头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐、共济失调。 新霉素卡那霉素链霉素西索霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替卡星。 （2）耳蜗损害：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。 新霉素卡那霉素阿米卡星西索霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。 2、肾毒性：主要损害近曲小管。蛋白尿、管型尿、血尿。,Aminoglycosides 7,Aminoglycosides 8,新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素。 3、神经-肌接头阻断：大量静滴或腹腔注射引起，与其竞争性与钙结合部位结合有关。心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭。出现时可用钙剂和新斯的明抢救。 4、过敏反应：可致嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热等。其中链霉素可致过敏性休克(其发生率仅次于青霉素)，使用前须做皮试。 【常用药物】,Tab.,Summary,1、大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素比较,Summary 2,Summary 3,2、氨基糖苷类： （1）药动学：口服难吸收，肌注吸收好；分布于细胞外液；主经肾原形排泄。 （2）抗菌作用：主对需氧G-杆菌作用强；为抑制蛋白合成的静止期杀菌剂，是治疗G-杆菌感染的首选药。 （3）主要不良反应：耳毒性、肾毒性、神经-肌接头阻断、过敏反应。,1、林可霉素类、多黏菌素类和万古霉素类各自的主要特点是什么？ 2、氨基糖苷类抗生素的药理作用、临床应用和不良反应各是什么?,Questions,To prepare Lessons for Next Class,第37章 四环素类与氯霉素 第38章 人工合成抗菌药,大环内酯类的分类,黑色：第1代；蓝色：第2代；红色：第3代,Back,Other marcrolides,Back,常用氨基糖苷类药物 1,常用氨基糖苷类药物 2,Back,红人综合征,Back,表现： 极度皮